Nature：具有深度相互作用组学习的前瞻性从头药物设计

2024-05-28

最近，K. Atz等人提出了一个名为DRAGONFLY的前瞻性从头药物设计计算方法，该方法利用基于相互作用组的深度学习在结构和配体环境中高效生成类药分子。DRAGONFLY不仅结合了图神经网络和化学语言模型的优势，还提供了强化、迁移和小样本学习的替代方案。DRAGONFLY可以为满足特定的生物活性、合成性、结构新颖性和物理化学特性而定制化合物库。图 1：DRAGONFLY 架构和工作流程a 左图：为了构建药物-靶点相互作用组图，根据 ChEMBL 数据库28 中报告的生物活性将靶点与相应配体连接起来。右图：通过将变构和正位结合位点表示为单独的节点（分别以绿色和橙色显示），药物-靶标相互作用组图捕获了与每种类型的结合位点相关的特定相互作用和关系。b 左图：在基于配体设计的训练阶段，配体分子（表示为蓝色圆圈）作为模型的输入。根据它们通过公共节点与输入分子的连接来选择所需的输出分子（表示为棕色圆圈），表明它们共享一个结合位点。右图：对于基于结构的设计，模型的输入是结合位点本身，表示为蓝色圆圈。所需的输出分子，表示为棕色圆圈，是已观察到与相应结合位点结合的配体。c 蛋白质结合位点（此处：Janus 激酶 2）表示为三维（3D）图。d 配体表示为二维（2D）图。e 图中的节点特征通过消息传递过程进行更新。这可以使用 2D 或 3D 消息传递来完成，具体取决于分子表示的性质。作为随后的池化过程的结果，获得了一个潜在空间向量，它捕获了分子的基本特征和表示。这种浓缩的表示提供了分子特征的紧凑编码，从而实现了下游分析、预测或结构生成任务。潜在空间向量可以选择与输出分子所需物理化学性质的愿望清单连接起来。这允许在从头分子设计过程中纳入项目特定的属性约束或目标。MLP 表示多层感知器，RNN 表示递归神经网络，LSTM 是指一种具有长短期记忆单元架构的 RNN。f 提出研究的工作流程，包括 DRAGONFLY 验证、DRAGONFLY 在过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）中的应用、化学合成和生物学表征。ADME表示吸收、分布、代谢和排泄，FEP表示自由能扰动计算。算法核心DRAGONFLY的核心在于构建药物-靶点相互作用组图，利用ChEMBL数据库中的信息，通过配体与靶点的连接来捕捉特定相互作用。为了提高准确性，该方法还考虑了同一靶点的不同结合位点，并将它们表示为单独的节点。在训练阶段，DRAGONFLY可以基于配体或基于结构进行设计。前者以配体分子为输入，输出与输入相同靶点连接的分子；后者则利用结合位点作为输入，生成与该位点相互作用的分子。蛋白质结合位点被表示为三维图，而配体则使用二维图表示。通过消息传递过程更新图形中的节点要素，DRAGONFLY能够获取分子的基本特征和表征，形成潜在的空间向量。这一向量可以与期望的物理化学性质相结合，使从头分子设计过程更加灵活和有针对性。性能评估与标准化学语言模型相比，DRAGONFLY在合成性、新颖性和预测的生物活性方面表现出卓越的性能。由于训练集大小的影响，基于配体的设计应用通常优于基于结构的模型。此外，DRAGONFLY产生的配体不仅与已知分子相似，还展现出更高的新颖性和结构多样性。作者比较了基于SMILES和SELFIES训练的两种DRAGONFLY模型，发现它们各有优势。在SMILES上训练的模型在合成性、预测的生物活性以及物理化学性质的准确性方面略胜一筹，而在SELFIES上训练的模型则产生了更多新颖、结构多样的分子。图二：使用DRAGONFLY进行基于结构的从头设计结果a 所展示的散点图展示了利用人过氧化物酶体-增殖物激活受体（PPAR）结合口袋作为模板（PDB-ID 3G9E）从头设计的分子γ).该图显示了定量构效关系（QSAR）分数，表示与 PPARγ 的预测结合亲和力与新颖性分数。生成的分子的所需区域，既满足新颖性，又满足预测的生物活性要求，由位于图右上角的蓝色框突出显示。b 五种顶级从头设计的分子结构。排名标准是PPARγ+PPAR δ双靶点亲和力和结构新颖性（左图，1和6-9），或PPAR γ单靶点亲和力和结构新颖性（右图，2,6 和10-12）。c PPAR排名前100位的分子中的非羧基头部基团和仲酰胺的例子γ，其中灰色阴影的R基团代表与接头相连的芳香族部分。实验验证DRAGONFLY的实用性已通过针对人PPAR γ（过氧化物酶体增殖物激活受体的亚型）的基于结构的配体设计实验得到验证。生物学测试表明，两种最高得分的化合物具有从低微摩尔到高纳摩尔的活性曲线，并展现出对其他核激素受体靶标的选择性。这些化合物还具有良好的ADME特性和较低的细胞色素P450同工酶（CYP）相互作用风险。未来展望DRAGONFLY作为一种基础模型，为量身定制的分子设计策略开辟了新的途径。未来，我们期待看到DRAGONFLY在化学空间未知区域的进一步探索和分子生成的更多创新应用。参考资料：ETH Zurich, Department of Chemistry and Applied Biosciences, Vladimir-Prelog-Weg 4, 8093, Zurich, Switzerland版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓