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复旦大学
/
南昌大学
:
肝癌
治疗的新型联合方案
2023-12-15
·
今日头条
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
肝细胞癌(HCC)
是世界上最致命的
恶性肿瘤
之一。研究维持癌细胞恶性行为的关键基因对
肝癌
的治疗至关重要。 2023年12月14日,
复旦大学附属中山医院
联合
南昌大学
研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“The deubiquitinating enzyme USP44 suppresses hepatocellular carcinoma progression by inhibiting Hedgehog signaling and PDL1 expression”的研究论文,研究人员发现了
泛素特异性肽酶44 (USP44)
,一个去泛素化酶家族的成员,是一个新的
HCC
进展的调节因子。在一系列体外和体内实验中评估
USP44
的
肿瘤
抑制功能。通过定量蛋白质组学检测,研究人员证明
USP44
通过下调Hedgehog (Hh)信号通路抑制
肝癌
PDL1
的表达。 综上所述,USP44可通过调控Hh信号通路在
HCC
中发挥抑癌基因的作用,共同抑制
Gli1
和
PDL1
可能是治疗
HCC
的一种有效的新型组合策略。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06358-y#Sec19 研究背景 01
肝细胞癌(HCC)
是全球第三大致死性恶性肿瘤,估计有960000例新发病例和83万例死亡。快速增殖和远处转移仍然是导致
肝癌
患者预后不良的主要原因。尽管手术切除、化疗、射频消融、经动脉化疗
栓塞
、
酪氨酸激酶抑制剂
或免疫检查点抑制剂如抗程序性细胞死亡配体1 (PD1/
PDL1
)免疫治疗等的发展取得了重大突破,但晚期HCC患者的生存结局仍令人沮丧。 因此,探索
HCC
进展的潜在分子机制并确定有效的治疗策略势在必行。 去泛素化酶(deubiquitination enzyme, DUBs)是一种蛋白水解酶,通过从底物蛋白中裂解泛素来逆转泛素化介导的蛋白质降解。dub的异常可导致重要的生理后果,并与多种疾病包括
炎症性疾病
、
神经变性
和
癌症
相关。去泛素化酶泛素特异性肽酶44 (ubiquitin-specific peptidase 44, USP44)是泛素特异性蛋白酶家族的一员,位于染色体12q22。近年来发现USP44参与多种
恶性肿瘤
的进展。然而,
USP44
在
HCC
中的作用和潜在机制仍不清楚。 研究进展 02 为了评估
USP44
在体内
肝癌
进展中的作用,研究人员将稳定表达
USP44
的HCCLM3细胞移植到裸鼠皮下。与细胞培养实验的结果一致,研究人员发现与对照组相比,
usp44
过表达组的瘤内
Itch
蛋白水平明显升高,而
Gli1
的表达明显降低。Itch的敲低损害了由
USP44
过表达诱导的Gli1瘤内表达的下降(图1A)。此外,USP44过表达抑制
肿瘤
生长,而Itch的下调减弱了
肿瘤
生长的下降(图1B-D)。采用裸鼠原位移植实验检测USP44对
肝癌
转移的影响。
USP44
过表达降低了转移潜能,而Itch敲低逆转了
USP44
过表达引起的转移潜能下降(图1E, F)。这些数据共同表明,Itch上调在体内
USP44
过表达介导的
肿瘤
生长和转移抑制中发挥重要作用。 图1:
USP44
抑制Hh信号通路介导的
肝癌
细胞生长和转移 接下来,研究人员试图在体内验证Hh信号通路参与
USP44
对
肿瘤
生长和转移的调节作用。研究人员检测了核驻留
Gli1
突变体对
USP44
过表达介导的肿瘤抑制的影响。与上述结果一致,
USP44
过表达抑制了野生型Gli1的瘤内蛋白水平,而非突变型Gli1的瘤内蛋白水平(图1G)。此外,
USP44
的上调延缓了
肿瘤
生长和肺转移,而突变型Gli1的引入减弱了
USP44
过表达介导的对
肿瘤
生长和转移的抑制(图1h - l)。综上所述, 这些数据表明,
USP44
对Hh通路的调控作用对抑制体内HCC的生长和转移至关重要。 为了探讨
USP44
-Itch-Gli1-
PDL1
轴在
HCC
中的临床意义及相关性,研究人员通过免疫组化染色和蛋白质印迹法检测其在
HCC
组织标本中的表达。在TMA2中,
USP44
和
Itch
的高水平以及
Gli1
和
PDL1
的低表达经常同时发生(图2A, B)。我们还在25个内部HCC组织中检测了
USP44
、
Itch
、
Gli1
和
PDL1
的蛋白水平,并发现了一致的结果(图2C)。 图2:GANT61通过靶向
Gli1
促进
PDL1
的治疗效果 研究人员进一步引入
Gli1
的抑制剂GANT61。 研究结果确实证实了GANT61和抗-PDL1 mAb联合治疗的疗效。 与对照组和单药治疗组相比,GANT61和抗-PDL1 mAb联合治疗可有效抑制
肿瘤
生长,延长小鼠存活率(图2E-G)。此外,在治疗期间,不同组小鼠的肝肾功能血清指标均无明显变化,表明该方法对小鼠肝肾功能的损害可能有限。总之,本研究结果表明,靶向
Gli1
有效地增强了
HCC
临床前模型中的免疫检查点阻断。 研究结论 03 总之,在这项研究中,研究人员发现USP44是一种新的去泛素化调节剂,可以抑制
HCC
中Hh信号和
PDL1
的表达。在HCC组织中,
USP44
的下调表达驱动Hh信号的持续激活和下游的致癌反应。因此,本研究为靶向
USP44
-
Itch-Gli1
信号轴干预HCC提供了新的视角。 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06358-y#Sec19 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
复旦大学
南昌大学
复旦大学附属中山医院
适应症
肝癌
肝细胞癌
癌症
[+3]
靶点
USP44
PDL1
GLI1
[+1]
药物
甲磺酸伊马替尼
标准版
¥
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元/账号/年
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