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联合疗法!哈医大金焰教授团队发文:
胶质母细胞瘤
最新进展机制
2023-11-24
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生物制品圈
放射疗法
临床结果
临床终止
导读:
胶质母细胞瘤(GBM)
的侵袭性和耐药性是临床治疗中的主要挑战。近日,
哈尔滨医科大学
金焰、吴楠共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“
RPL22L1
, a novel candidate oncogene promotes
temozolomide
resistance by activating
STAT3
in glioblastoma”的研究论文,研究人员证实了RPL22L1通过激活
EGFR
/
STAT3
途径促进了
GBM
的间质性表型、侵袭性和进展。它可以作为
GBM
的
STAT3
抑制联合治疗的一个有前途的指标,高表达
RPL22L1
的患者可以从联合治疗中获益。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06156-6研究背景 01
胶质母细胞瘤(GBM)
是成人中最常见的
侵袭性原发性脑癌
,中位生存期仅为14.6个月。目前,
GBM
主要采用手术切除、放射治疗和
替莫唑胺(TMZ)
化疗作为一线治疗。由于快速发展、
肿瘤
异质性强、治疗抵抗和复发,
GBM
患者的预后非常惨淡。目前,
GBM
仍需要更多有效的靶点和生物标志物来进行精准治疗。因此,迫切需要揭示
GBM
发病和发展的分子机制,并确定有效的生物标志物,为治疗提供理论依据。
表皮生长因子受体(EGFR)
是
GBM
的主要治疗靶点之一。大约60%的GBM中发现了
EGFR
的变化,这会引发
肿瘤
的发生、发展和对TMZ的抵抗。然而,由于
GBM
的异质性,靶向
EGFR
的治疗是无效的,部分原因是由于上皮间质转化(EMT)的增加。除了
EGFR
之外,还有许多其他分子调节因子对
GBM
的恶性程度和治疗抵抗有贡献,需要进一步探索。例如,
信号转导与转录激活因子3(STAT3)
是
GBM
的重要致病因素,并且可以被Stattic特异性抑制。
STAT3
的激活与
GBM
的恶性程度和不良预后密切相关。但是,
STAT3
在
GBM
治疗中的应用仍需要进一步探索。研究发现 02 研究人员进行了细胞功能实验、原位和皮下异种移植
肿瘤
模型,以评估
RPL22L1
对
GBM
的影响和分子机制。结果显示,
RPL22L1
在
GBM
中表达显著上调,并与较差的预后相关。
RPL22L1
过表达增强了
GBM
细胞的增殖、迁移、侵袭、TMZ耐药性和
肿瘤
形成能力,而
RPL22L1
敲降可以减少这些影响。研究人员发现
RPL22L1
促进了
GBM
的间充质表型,并且这些效应的影响与
EGFR
/
STAT3
途径密切相关。研究人员观察到
STAT3
特异性抑制剂(Stattic)显著抑制了
RPL22L1
的恶性功能,特别是在TMZ耐药性方面。
RPL22L1
过表达增加了体内外Stattic和TMZ联合用药的敏感性。此外,Stattic有效地恢复了RPL22L1诱导的体内外TMZ耐药性的敏感性。研究确定了一种新的候选癌基因RPL22L1,通过STAT3途径促进了
GBM
的恶性程度。Stattic结合TMZ疗法可能是RPL22L1高表达的GBM患者的有效治疗策略。
RPL22L1
激活
EGFR
/
STAT3
途径以促进
GBM
的恶性程度 03 激活
EGFR
/
STAT3
途径在
GBM
的进展中发挥重要作用。通过检测过表达RPL22L1的GBM细胞的Western Blot,发现p-EGFR和p-STAT3明显升高。相反,在敲降RPL22L1的GBM细胞中,它们显著减弱。为了检测
EGFR
、
STAT3
蛋白磷酸化水平与
RPL22L1
在GBM中的关系,进行了TMA的免疫组织化学分析。研究人员观察到p-EGFR和
RPL22L1
(R=0.2914,P=0.0343)、p-STAT3和
RPL22L1
(R=0.5501,P=1e-04)之间呈正相关。此外,这些相关性也在
移植瘤
中得到检测。为了进一步确认
RPL22L1
是否直接调节
EGFR
/
STAT3
途径参与
GBM
的进展,使用
EGFR
抑制剂Gefitinib和
STAT3
抑制剂Stattic处理细胞模型。采用Western Blot验证抑制效果。在功能实验中,Stattic能够显著降低过表达
RPL22L1
的细胞的存活率,但
Gefitinib
不能。无论是
Gefitinib
还是Stattic都能显著降低过表达
RPL22L1
的细胞的迁移能力和侵袭能力。由
RPL22L1
引起的EMT相关因子N-钙粘蛋白、
Vimentin
、
α-SMA
、
Snail2
和
Twist1
的增加以及E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的减少被这两种抑制剂所抑制。免疫荧光染色也证实了这两种抑制剂抑制了
RPL22L1
诱导的N-钙粘蛋白和
Vimentin
的增加。这些结果表明,
RPL22L1
通过激活
EGFR
/
STAT3
途径增强间质型表型并促进
GBM
的进展。研究结果 04 综上所述,研究人员证实了
RPL22L1
通过激活
EGFR
/
STAT3
途径促进了
GBM
的间质性表型、侵袭性和进展。它可以作为
GBM
的
STAT3
抑制联合治疗的一个有前途的指标,高表达
RPL22L1
的患者可以从联合治疗中获益。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06156-6识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
哈尔滨医科大学
适应症
胶质母细胞瘤
脑癌
癌症
靶点
RPL22L1
STAT3
EGFR
[+4]
药物
替莫唑胺
吉非替尼
标准版
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