长效降血脂！创新RNAi疗法积极临床结果登《自然》子刊

2023-08-27

临床1期临床结果信使RNA临床2期

▎药明康德内容团队编辑近日，Arrowhead Pharmaceuticals公司在《自然》子刊Nature Medicine上发表其降血脂RNAi疗法ARO-ANG3的1期试验结果。分析显示，该药物耐受性良好，可显著降低受试者的甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平。重复给药后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平也随之降低，药效可维持三个月以上。动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是心血管疾病中的常见病变，ASCVD有着非常高的发生率和死亡率，是目前全球的主要致死病因之一。ASCVD风险的增加与多种血脂指标异常——譬如甘油三酯、以及包括低密度脂蛋白胆固醇在内的多种非高密度脂蛋白胆固醇的血清水平升高有着密切关系。虽然饮食控制和锻炼能够有效控制血脂水平，但是大多数人无法长久约束自己“管住嘴，迈开腿”。此外，现有的降血脂疗法治疗周期长，对患者的用药依从性提出了较高的要求，而能满足这一要求的患者并不多见。ARO-ANG3是一款通过皮下注射、靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）mRNA的RNAi疗法，ANGPTL3是一种由肝脏分泌产生的代谢调节因子，是调控血清脂质和脂蛋白代谢过程的关键调节因子。ANGPTL3可以抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而促进血管内TG的清除。此外，它还可以抑制内皮脂肪酶（EL），这是一种参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）分解代谢过程的关键酶，因此ANGPTL3对于HDL-C和VLDL-C的水平也有着一定影响。另有研究发现ANGPTL3控制着LDL-C的产生和清除过程，不难得知，ANGPTL3影响了多种血脂分子的水平，因此以ANGPTL3的编码mRNA作为靶点，有望降低血脂水平，继而减少ASCVD的疾病风险。这项ARO-ANG3的首次人体试验为一项随机、安慰剂对照、开放标签的1期试验，包括52名健康受试者的4个队列和9名肝脂肪变性受试者的1个队列，是篮子试验的一部分，患者接受ARO-ANG3单次和重复给药。该试验主要目的为评估ARO-ANG3的安全性，次要目的为评估药物在健康受试者中的药代动力学以及药物的药效学。ARO-ANG3通常显示良好的耐受性，活性药物组和安慰剂组治疗后出现的不良事件频率相似。分析显示，ARO-ANG3在健康受试者中的全身吸收迅速且持续，平均Tmax（达到最大血浆浓度的时间）为6.0-10.5小时，给药后24-48小时内从血浆中清除，药物平均半衰期为3.9-6.6小时。▲接受ARO-ANG3多次剂量递增给药的健康受试者血清中ANGPTL3、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C、non-HDL-C和ApoB浓度降低（图片来源：参考资料[1]）在健康志愿者中，接受ARO-ANG治疗85天后可以观察到ANGPTL3的减少（平均减少45%到78%），证实该RNAi疗法具有良好的干扰效率。此外，在接受3个最高剂量药物的受试者中，观察到探索性终点甘油三酯（中位数-34%至-54%）和非高密度脂蛋白胆固醇（平均值-18%至-29%）的浓度降低。值得一提的是，ARO-ANG3的重复给药可持续降低受试者体内ANGPTL3水平约80-90%。该降低幅度大于ARO-ANG3单次给药时的观察结果。论文作者认为这些早期阶段的数据支持ANGPTL3作为ASCVD治疗的潜在治疗靶点。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Watts, G.F., Schwabe, C., Scott, R. et al. RNA interference targeting ANGPTL3 for triglyceride and cholesterol lowering: phase 1 basket trial cohorts. Nat Med (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-023-02494-2免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新