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Sci Adv |
中山大学
郭剑平/许丽霞/谢伟等合作发现
肝细胞癌
的治疗新靶点
2024-02-10
·
生物探索
基因疗法
临床研究
引言在生理学上,
FoxA1
在肝脏分化和发育中发挥关键作用,而在病理学上,在前列腺和
乳腺癌
中显示出致癌作用。然而,在
肝癌
发生中,它的作用和上游调控仍不清楚。2024年2月7日,
中山大学
郭剑平、许丽霞、谢伟及
广州医科大学
梁颖共同通讯在Science Advances(IF 13.6)在线发表题为“Atypical inflammatory kinase IKBKE phosphorylates and inactivates
FoxA1
to promote liver tumorigenesis”的研究论文,该研究证明了
FoxA1
在
肝癌
中起到抑制
肿瘤
的作用。利用CRISPR基于激酶组学筛选方法,发现非经典的炎症激酶
IKBKE
能够抑制
FoxA1
的转录活性。值得注意的是,IKBKE直接结合并磷酸化
FoxA1
,减少其复合物形成和DNA相互作用,导致肝细胞恶性肿瘤的增加。非磷酸化模拟
Foxa1
敲入小鼠显著延迟了在水力动力学转染小鼠模型中的
肝肿瘤
发生,而磷酸模拟
Foxa1
敲入则模拟了
Foxa1
敲除小鼠的表型,表现出发育缺陷和肝脏
炎症
。值得注意的是,Ikbke敲除延迟了二乙基亚硝胺(DEN)诱导的小鼠肝
肿瘤
的发展。综上所述,该研究不仅揭示了FoxA1作为IKBKE在
肝细胞癌(HCC)
中的一个真正的底物和负核效应器,还提供了一个有希望的策略来针对IKBKE进行
HCC
治疗。
肝癌
是男女性死亡的第四大
癌症
原因(占所有
癌症
死亡的8.2%)。值得注意的是,
肝细胞癌(HCC)
,即
肝癌
的最常见形式,通常由过度饮酒、
病毒性肝炎
[
乙型肝炎
病毒(HBV)和
丙型肝炎
病毒(HCV)]或
非酒精性脂肪肝
伴有
炎症
所引起,这些因素会促进
肝纤维化
和
肿瘤
发生。因此,
HCC
被认为是一种
炎症性疾病
。因此,在一种诱癌物诱导的小鼠
HCC
模型中,抑制肝细胞中的
信号转导和转录激活子3(STAT3)
可以成功阻断
HCC
的发展。此外,促炎细胞因子如
白细胞介素6(IL-6)
和
肿瘤坏死因子(TNF)
,分别激活
STAT3
和核因子κB(NF-κB)信号通路,在
HCC
的发生和发展中发挥重要作用。值得注意的是,在二乙基亚硝胺(DEN)诱导和HBV表面抗原驱动的HCC小鼠模型中,抑制
NF-κB
可以增加肝细胞的增殖。然而,目前尚无有效的策略来通过靶向
NF-κB
途径来对抗
HCC
。
NF-κB
抑制剂激酶亚单位ε(IKBKE)属于非经典的
IκB激酶
。已经报道IKBKE和TNF受体相关因子(TANK)结合
激酶1(TBK1)
参与肝脏和脂肪组织中的能量储存和
炎症
程序,IKBKE的异常性导致
肥胖
。除了调节
NF-κB
和STAT1-干扰素调节因子3/7(IRF3/7)介导的
炎症
信号通路之外,IKBKE在
肿瘤
发生中的功能也以许多其他方式进行了解码。例如,IKBKE与
STAT3
激活相结合,组成了一种细胞因子信号网络,存在于某些免疫激活的
三阴性乳腺癌
中,IKBEK还促进了Yes1相关转录调节因子(YAP)的磷酸化,以减轻
YAP
对细胞抗病毒反应的影响,这在约30%的
HCC
患者中发生。作为一种可诱导的激酶,
IKBKE
可以被各种细胞因子或化学因子诱导,包括12-肉豆蔻酸13-酯(PMA)和脂多糖(LPS)。可以想象,与
炎症
相关的
HCC
会具有高水平的
IKBKE
;然而,
IKBKE
在
HCC
中的功能仍在探索之中。模式图(Credit: Science Advances)最初被识别为涉及肝细胞分化和发育的肝细胞核因子3-alpha(FoxA1),最近由于其在
肿瘤
发生中的致癌作用,特别是在
乳腺和前列腺癌
中,引起了更多的关注。
FoxA1
可以协助
雌激素受体(ER)
或
雄激素受体(AR)
调节下游基因表达,由于其在促进前列腺肿瘤发生中的增益性突变,被认为是
前列腺癌
治疗的有效靶标。
肝癌
的性别二态性表现为雌激素可以预防和雄激素可以促进
肝癌
,这在DEN诱导的
HCC
小鼠模型中很大程度上依赖于
Foxa1
和
Foxa2
的存在。最近,
FoxA1
被认为在某些研究中可能发挥潜在的
肿瘤
抑制作用。因此,迫切需要努力来识别
FoxA1
的上游调节因子,并因此为
HCC
开发有效的治疗干预措施。该研究首次揭示了
FoxA1
在
HCC
中的
肿瘤
抑制作用,并进一步整合了CRISPR基于筛选方法、生化研究和遗传学小鼠模型,证明了积累的
IKBKE
介导的
FoxA1
磷酸化和失活促进了
肝癌
的发生,而这可以通过
IKBKE
抑制剂有效地减轻。原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adk2285责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
中山大学
广州医科大学
适应症
肝细胞癌
乳腺癌
肝癌
[+12]
靶点
FOXA1
IKKε
STAT3
[+9]
药物
-
标准版
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