FOXA2

2024年1月16日，亿帆医药全资子公司宿州亿帆药业有限公司申报的二氮嗪口服混悬液（规格：30ml:1.5g）获得国家药品监督管理局的上市批准（批准文号：国药准字H20243049），并视同通过一致性评价。这是国内首家获批的二氮嗪口服混悬液。据CDE公开信息显示，该药品于2022年5月提交注册申请，以“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药”为由被纳入优先审评审批程序。01CHI难题待解，二氮嗪成首选治疗药先天性高胰岛素性低血糖血症（Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia，CHI）又称婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(PHHI)，于1954年由MacQuarrie首次描述，是由遗传性异常引起胰岛β细胞不适当分泌胰岛素导致的一组严重低血糖症，患者持续、反复发作的低血糖极易造成永久性脑损伤，遗留癫痫、脑性瘫痪（脑瘫）等神经系统损害，后遗症发生率高达25%~50%。2018年5月，CHI被中国第一批《罕见病目录》收录，列于第20条。CHI的发病机制与多种基因突变有关。迄今已发现的致病基因包括GLUD1、GCK、UCP2、HADH、SLC16A1、ABCC8、KCNJ11、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1、PMM2、CACNA1D和FOXA2等。其中，编码胰腺β细胞中腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感性K通道的基因（ABCC8和KCNJ11）突变是最常见的病因。二氮嗪作为一种非利尿剂苯并噻嗪类全身性血管扩张剂，最初用于治疗重度高血压。在1960年代，二氮嗪被注意到具有致糖尿病性，并怀疑二氮嗪会阻断胰岛素的释放。二氮嗪通过抑制胰岛素分泌来提高葡萄糖浓度，其作用机制是通过与β细胞上ATP敏感钾通道的磺酰脲类受体１亚基结合后，促使细胞膜电位复极化，使钾通道处于开放状态，从而减少β细胞分泌胰岛素。02二氮嗪供应困境暂缓，罕见病治疗迎来新希望图1：《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》在《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》中，二氮嗪是被推荐用于治疗先天性高胰岛素性低血糖血症的一线药物（见图1）。根据中国儿童用药数据库的查询结果，二氮嗪口服混悬液上市之前，国内仅有两款注射剂，且均已停产，国内患者面临无药可用的困境。虽然二氮嗪口服混悬液在国内的药品供应情况不容乐观，但这一药物在全球范围内已有较长的应用历史。二氮嗪的混悬剂型最早于1976年在美国获批上市，原研企业是以色列梯瓦公司，该原研产品并未进入国内市场。中国儿童用药数据库中2024年新上线的全球上市药品筛选模块查询结果显示，截至目前为止，中美日已上市且批文状态为有效的二氮嗪药品共8款，其中，美国有3款混悬剂，日本仅有1款胶囊剂，中国有1款混悬剂与2款注射剂（见图2）。图2：二氮嗪全球上市药品剂型规格分布情况来源：中国儿童用药数据库2022年二氮嗪全球销售额为1625万美元，自2015年以来整体呈上升趋势，2020年以后略有下降（见图3）。图3：二氮嗪全球销售额来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台二氮嗪干混悬剂的面世为先天性高胰岛素性低血糖血症患者带来了新的曙光，成为他们目前在国内可以直接购买到的唯一可用的二氮嗪类治疗药物。然而，我们仍需认识到，还有许多罕见病目前尚未有对应的治疗药物，这仍然是一个需要持续关注和努力的领域。近年来，我国罕见疾病药物上市数量呈现明显上升态势，这得益于政府和社会各界的共同努力。国内已发布的《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》共收录207种罕见病，其中接近4成已有对应的治疗药物，这些药物的出现，不仅代表了医学研究的成果，更是对罕见病患者的巨大福音。然而，尽管取得了明显的进展，但我国罕见病药物的可及性仍然面临较大的挑战。一些高值药物仍然难以获得，患者的治疗需求仍未得到完全满足。此外，罕见病药物的研发和生产也需要更多的支持和投入，以提高药物的疗效和安全性。长远看来，提升罕见病患者的药物可及性是一个长期而艰巨的任务，需要政府、企业和社会各界等多方协同推进。只有通过合作和创新，我们才能为罕见病患者带来更多的治疗选择和希望。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

引言在生理学上，FoxA1在肝脏分化和发育中发挥关键作用，而在病理学上，在前列腺和乳腺癌中显示出致癌作用。然而，在肝癌发生中，它的作用和上游调控仍不清楚。2024年2月7日，中山大学郭剑平、许丽霞、谢伟及广州医科大学梁颖共同通讯在Science Advances(IF 13.6)在线发表题为“Atypical inflammatory kinase IKBKE phosphorylates and inactivates FoxA1 to promote liver tumorigenesis”的研究论文，该研究证明了FoxA1在肝癌中起到抑制肿瘤的作用。利用CRISPR基于激酶组学筛选方法，发现非经典的炎症激酶IKBKE能够抑制FoxA1的转录活性。值得注意的是，IKBKE直接结合并磷酸化FoxA1，减少其复合物形成和DNA相互作用，导致肝细胞恶性肿瘤的增加。非磷酸化模拟Foxa1敲入小鼠显著延迟了在水力动力学转染小鼠模型中的肝肿瘤发生，而磷酸模拟Foxa1敲入则模拟了Foxa1敲除小鼠的表型，表现出发育缺陷和肝脏炎症。值得注意的是，Ikbke敲除延迟了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠肝肿瘤的发展。综上所述，该研究不仅揭示了FoxA1作为IKBKE在肝细胞癌（HCC）中的一个真正的底物和负核效应器，还提供了一个有希望的策略来针对IKBKE进行HCC治疗。肝癌是男女性死亡的第四大癌症原因（占所有癌症死亡的8.2%）。值得注意的是，肝细胞癌（HCC），即肝癌的最常见形式，通常由过度饮酒、病毒性肝炎[乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）]或非酒精性脂肪肝伴有炎症所引起，这些因素会促进肝纤维化和肿瘤发生。因此，HCC被认为是一种炎症性疾病。因此，在一种诱癌物诱导的小鼠HCC模型中，抑制肝细胞中的信号转导和转录激活子3（STAT3）可以成功阻断HCC的发展。此外，促炎细胞因子如白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF），分别激活STAT3和核因子κB（NF-κB）信号通路，在HCC的发生和发展中发挥重要作用。值得注意的是，在二乙基亚硝胺（DEN）诱导和HBV表面抗原驱动的HCC小鼠模型中，抑制NF-κB可以增加肝细胞的增殖。然而，目前尚无有效的策略来通过靶向NF-κB途径来对抗HCC。NF-κB抑制剂激酶亚单位ε（IKBKE）属于非经典的IκB激酶。已经报道IKBKE和TNF受体相关因子（TANK）结合激酶1（TBK1）参与肝脏和脂肪组织中的能量储存和炎症程序，IKBKE的异常性导致肥胖。除了调节NF-κB和STAT1-干扰素调节因子3/7（IRF3/7）介导的炎症信号通路之外，IKBKE在肿瘤发生中的功能也以许多其他方式进行了解码。例如，IKBKE与STAT3激活相结合，组成了一种细胞因子信号网络，存在于某些免疫激活的三阴性乳腺癌中，IKBEK还促进了Yes1相关转录调节因子（YAP）的磷酸化，以减轻YAP对细胞抗病毒反应的影响，这在约30%的HCC患者中发生。作为一种可诱导的激酶，IKBKE可以被各种细胞因子或化学因子诱导，包括12-肉豆蔻酸13-酯（PMA）和脂多糖（LPS）。可以想象，与炎症相关的HCC会具有高水平的IKBKE；然而，IKBKE在HCC中的功能仍在探索之中。模式图（Credit: Science Advances）最初被识别为涉及肝细胞分化和发育的肝细胞核因子3-alpha（FoxA1），最近由于其在肿瘤发生中的致癌作用，特别是在乳腺和前列腺癌中，引起了更多的关注。FoxA1可以协助雌激素受体（ER）或雄激素受体（AR）调节下游基因表达，由于其在促进前列腺肿瘤发生中的增益性突变，被认为是前列腺癌治疗的有效靶标。肝癌的性别二态性表现为雌激素可以预防和雄激素可以促进肝癌，这在DEN诱导的HCC小鼠模型中很大程度上依赖于Foxa1和Foxa2的存在。最近，FoxA1被认为在某些研究中可能发挥潜在的肿瘤抑制作用。因此，迫切需要努力来识别FoxA1的上游调节因子，并因此为HCC开发有效的治疗干预措施。该研究首次揭示了FoxA1在HCC中的肿瘤抑制作用，并进一步整合了CRISPR基于筛选方法、生化研究和遗传学小鼠模型，证明了积累的IKBKE介导的FoxA1磷酸化和失活促进了肝癌的发生，而这可以通过IKBKE抑制剂有效地减轻。原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adk2285责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

耐药是导致癌症复发和患者预后不良的主要原因之一。表观遗传调控是一种独立于核苷酸序列变化的基因表达的可遗传改变。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNAs）调控是常见的表观遗传调控机制。诸多证据表明，表观遗传调控异常会导致肿瘤耐药。因此，靶向表观遗传调控因子是逆转肿瘤耐药的有效策略。今天小编想和大家分享的便是表观遗传调控在肿瘤耐药中发挥作用的途径与方法。其次，小编还会和大家一起探讨表观遗传修饰的必要因子，组蛋白去甲基化酶家族的功能以及与癌症耐药相关的调控机制，并对表观遗传相关治疗策略进行简单总结。一常见耐药机制肿瘤耐药是目前癌症治疗面临的关键问题之一，目前已有多种耐药机制被发现，包括ABC转运蛋白过表达、肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）富集、上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal  transition，EMT)、自噬、凋亡、基因突变和表观遗传调控等（图1）。今天小编想和大家主要分享的便是表观遗传调控的耐药机制。图1. 常见耐药机制二表观遗传调控的肿瘤耐药机制表观遗传修饰是指基因表达在不改变DNA序列的情况下发生的可遗传变化，ncRNAs、DNA甲基化和组蛋白修饰(包括组蛋白乙酰化和甲基化)在肿瘤耐药中的表观遗传调控中发挥重要作用（图2）。DNA甲基化由DNA甲基转移酶和DNA去甲基酶维持，组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶调节，组蛋白甲基化由组蛋白去甲基酶和组蛋白甲基转移酶维持。图2. 表观遗传调控的肿瘤耐药机制DNA和组蛋白修饰不仅影响转录因子的功能，还与染色质重塑和非编码RNA等其他表观遗传修饰密切相关，共同调节肿瘤过程。通常，DNA甲基化影响基因表达、转录和活性。在DNA甲基转移酶的作用下，基因启动子高甲基化，进而导致转录抑制以及基因表达的降低。此外，组蛋白修饰（乙酰化、磷酸化、甲基化、ADP核糖化）是一种重要的表观遗传模式。目前大多数研究集中在乙酰化、甲基化和磷酸化上。大量研究表明，组蛋白尾部的翻译后修饰对癌症的发生和发展至关重要，包括组蛋白去甲基酶、组蛋白甲基转移酶、组蛋白去乙酰酶、组蛋白乙酰转移酶(HATs)和ADP核糖基转移酶。在多种癌症中，组蛋白乙酰化与基因转录密切相关，组蛋白乙酰化的改变与癌症表型密切相关，其调节异常通常导致癌基因的激活或抑癌基因的失活，以及许多信号通路的功能障碍，进而导致肿瘤耐药。因此，靶向表观遗传修饰是克服肿瘤耐药的潜在策略之一。三不同表观遗传修饰在肿瘤耐药中的作用图3. 不同表观遗传修饰在肿瘤耐药中的作用1.DNA甲基化与耐药：在DNA甲基化转移酶的作用下，基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。研究表明，DNA甲基化导致的抑癌基因抑制，是多种癌症的基本发病机制，比如肿瘤抑制基因RB1和DNA修复基因BRCA1等。DNA甲基转移酶家族有五个成员，分别是DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。DNA甲基化由DNA甲基转移酶和DNA去甲基化酶协同调控Notch和Wnt/β-catenin信号通路影响细胞凋亡、干性、EMT和细胞增殖，进而导致耐药（图3）。除DNA甲基转移酶，DNA去甲基化酶也在耐药性中发挥重要作用(图3)。DNA去甲基酶家族TETs与DNMTs协同工作以维持DNA甲基化的平衡。DNA甲基化除通过影响基因表达调控肿瘤发展外，还可以与组蛋白修饰、核小体定位等表观遗传修饰相互作用，协同调控染色质形成。到目前为止，已经开发许多靶向DNA甲基化的小分子抑制剂。其中，azacytidine等多款DNMT抑制剂已经进入临床试验。2.ncRNAs与耐药：ncRNAs是基因表达的关键调控因子之一，主要由4个小核苷酸（miRNAs，piRNAs，tsRNAs，snoRNAs）和2个大核苷酸（circRNAs，lncRNAs）组成，在癌症进展或肿瘤耐药中发挥双重作用。miRNAs可以与靶mRNAs的3’端互补序列结合，导致mRNAs靶点的翻译抑制或降解，具有促进或抑制肿瘤进展的双重作用；lncRNAs是一种具有共价封闭环状结构的单链RNA，同样具有作为致癌因子或肿瘤抑制因子双重作用；circRNAs能够直接与蛋白质结合并与miRNAs相互作用以调节癌症发生发展。此外，lncRNAs能够与蛋白质或DNA结合进而发挥促癌或抑癌作用。例如，MEG3可以上调p53，并促进p53与GDF15启动子的结合，从而抑制肿瘤的生长；相反，癌基因lncRNA HOX转录反义RNA过表达可增加多种肿瘤的转移和侵袭能力。3.组蛋白修饰与耐药：组蛋白修饰主要包括组蛋白甲基化和乙酰化。组蛋白甲基化和乙酰化分别通过组蛋白去甲基酶和甲基转移酶、组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶来保持基因表达的平衡，在抗癌方面起着双刃剑的作用。乙酰化一般发生在组蛋白尾部的赖氨酸残基上，主要由两种功能相反的酶: 组蛋白乙酰化酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调节，从而影响细胞内pH值和影响基因转录活性和染色质结构来动态调节癌症进展。除已经被FDA批准用于临床治疗的四种HDAC抑制剂外，HDAC抑制剂与mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂的联合治疗也已成为临床和临床前研究的重要组成部分。组蛋白甲基转移酶(HMTs)又被称为蛋白甲基转移酶(PMTs)，可分为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMTs或PKMTs)和组蛋白精氨酸甲基转移酶(HRMTs或PRMTs)。组蛋白甲基转移酶与耐药密切相关(图3)。比如，EZH2的高表达可激活细胞生存通路，导致卵巢癌对顺铂的耐药。截至目前，针对组蛋白甲基转移酶的抑制剂主要以EZH2为靶点，I/II期临床试验也在多种癌症中有序进行。组蛋白去甲基化酶(HDMTs)是一个可逆的动态调控过程，组蛋白甲基化异常可直接或间接影响生理病理过程。组蛋白去甲基酶可以通过调节基因转录、促进自噬、减少细胞凋亡、影响细胞代谢过程、促进上皮-间质转化等过程导致耐药。相反，通过抑制剂或siRNA靶向组蛋白去甲基酶可以逆转耐药性(图4)。因此，小编接下来想和大家分享的便是组蛋白去甲基酶抑制剂在临床试验中的分类及作用，并对组蛋白去甲基酶在肿瘤耐药中的作用和靶向组蛋白去甲基酶逆转耐药的有效策略进行详细介绍。图4. 组蛋白去甲基酶调节肿瘤耐药四组蛋白去甲基酶的分类与功能组蛋白去甲基酶包括组蛋白赖氨酸去甲基酶和组蛋白精氨酸去甲基酶，已有大量关于组蛋白赖氨酸去甲基酶的报道，而对组蛋白精氨酸去甲基酶的报道相对较少。组蛋白去甲基酶主要有三个家族:赖氨酸特异去甲基酶(LSD)家族、Jumonji C(JmjC)-domain-containing去甲基酶(JMJD)家族和组蛋白精氨酸去甲基酶，其去甲基位点如图5所示。不同的去甲基酶可以使组蛋白的不同甲基化位点脱甲基。图5. 组蛋白去甲基酶的分类及其去甲基位点1. LSD家族结构域与催化机理LSD家族由LSD1和LSD2组成。LSD1又名KDM1A、BHC110和AOF2，由三个主要结构域组成:(1)位于n端，负责与其他蛋白质相互作用的SWIRM结构域，(2)由两个反向平行的α螺旋组成，保证LSD1去甲基化正常功能的Tower结构域，(3)位于LSD1 C端的AOL域，AOL域被Tower结构域分为两个区域，一个用于底物结合和识别，另一个被定义为非共价黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的结合位点(图6A)。LSD1与不同的辅因子或底物结合可以产生不同的功能，与CoREST、 CtBP、NuRD相互作用，可以使H3K4me1/me2脱甲基，从而增强DNMTs的表达和DNA的再甲基化进而抑制基因转录；然而，在雌激素或雄激素存在时，LSD1可使H3K9脱甲基并激活基因表达。LSD2，也被称为KDM1B和AOF1，是另一种FAD依赖的氨氧化酶(图6A)。与LSD1不同， LSD2含有N端锌指结构域，对维持去甲基化活性异常重要。LSD2是一种H3K4me1/me2去甲基化酶，可以通过H3K4me1/2去甲基化抑制p53或TFPI-2等基因表达，进而影响癌症进展。每两个组蛋白H2A、H2B、H3、H4分子组成一个核心蛋白八聚体，约146 bp的DNA结合在八聚体周围形成核小体，去甲基酶通过去除组蛋白上的甲基发挥作用(图6B)。图6. LSD家族的结构域及催化机理2. 含有JmjC结构域的蛋白质家族JMJD由6个家族的21个含有 JmjC 结构域的蛋白组成，对组蛋白赖氨酸和精氨酸进行脱甲基，包括FBXL (KDM2)、JMJD1 (KDM3)家族、JMJD2 (KDM4)家族、JARID1 (KDM5)家族、KDM7家族。FBXL (KDM2)家族由KDM2A和KDM2B组成，KDM2A高表达受多种因素影响，包括microRNA、炎症和缺氧。KDM2B具有特定的H3K4me3去甲基酶活性，能够抑制核糖体RNA并负向调节细胞增殖(图5)。JMJD1 (KDM3)家族：JMJD1家族中有三个蛋白，分别是KDM3A、KDM3B和KDM3C，它们都能导致H3K9me1/me2去甲基化(图5)。KDM3A能以去甲基化依赖的方式上调DCLK1和CDK6，维持胰腺癌的发生和发展。JMJD2 (KDM4)家族：JMJD2家族由六种蛋白(KDM4A-F)组成，都具有导致H3K9me2/me3和H3K36me2/me3去甲基化的能力，有助于乳腺癌等癌症的形成(图5)。研究表明，KDM4蛋白的过表达可以改变转录和染色质重塑，从而诱导细胞增殖，而敲除KDM4后去甲基酶可以通过增加起始位点H3K9me3的积累来下调Taf1b和Nom1基因的表达，从而下调造血干细胞的维持。JARID1 (KDM5)家族：由KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D这4个去甲基化蛋白组成。KDM5A的结构包含3个PHD结构域，其中 PHD1结构域可以优先识别未甲基化的H3K4组蛋白尾部并刺激其活性(图5)。值得注意的是，KDM5B在乳腺癌和前列腺癌中表达上调，敲除KDM5B可激活AMPK信号通路，逆转上皮-间充质转化(EMT)，诱导脂质重编程，抑制细胞增殖和迁移，而其过表达可增强PI3K/AKT信号通路。UTX/JMJD3 (KDM6)家族：KDM6A和KDM6B可以使H3K27me2/ me3221脱甲基，而KDM6C没有酶活性。此外，KDM6B在维持干细胞功能方面发挥重要作用，可通过调节Pax6等影响胚胎干细胞(ESC)的分化。膀胱癌中KDM6C还可以影响p53和FGFR3的表达。KDM7家族：KDM7A和KDM7B可以参与H3K27me1/2、H3K9me1/2和H4K20me1的去甲基化，促进癌症进展(图5)，而PHF2则被认为可以抑制肿瘤生长。3. 组蛋白精氨酸去甲基化组蛋白精氨酸甲基化是一个可逆过程，但截至目前只有少数组蛋白精氨酸去甲基化酶被报道，包括PAD4、JMJD1B、JMJD6等。五组蛋白去甲基酶抑制剂组蛋白去甲基化酶在肿瘤发生发挥关键作用，多款组蛋白去甲基化酶抑制剂的开发已成为癌症治疗的研究热点，已有多款抑制剂被批准用于临床试验，以进一步评估其在患者中的疗效和安全性(图7)。其中，LSD1无疑是明星中的明星，已经在肺癌、白血病等多种癌症或疾病中开启了广泛的临床试验。与LSD1抑制剂相比，靶向其他去甲基酶的抑制剂较少进入临床试验。图7. 代表性组蛋白去甲基酶抑制剂及其临床试验六组蛋白去甲基化酶与癌症耐药表观遗传变化，特别是组蛋白甲基化和去甲基化，在耐药中发挥重要作用。组蛋白去甲基酶与耐药密切相关，靶向不同肿瘤的去甲基酶是克服耐药的潜在策略之一(图3)。小编进一步想和大家分享的便是不同组蛋白去甲基酶对耐药的作用和影响。1.LSD家族与耐药：LSD1是一种重要的组蛋白去甲基化酶，可以通过改变H3K4和H3K9的甲基化水平来调节各种癌细胞的耐药。LSD1可通过激活NF-kB和Wnt/β-catenin信号通路维持干细胞功能，促进EMT或者与长链非编码RNA相互作用招募LSD1，通过去甲基化修饰导致化疗或索拉非尼等药物耐药(图8)。与LSD1相似，LSD2同样可以增强干细胞特性，诱导细胞凋亡，调节其他酶的表达进而导致耐药。图8. 赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD)家族与耐药2.含JmjC结构域蛋白家族与耐药：KDM2家族由KDM2A和KDM2B组成。KDM2A可以通过上调干细胞干性标志物Sox2和Oct4的表达来促进细胞干性。在肝癌中抑制KDM2A可减少其下游SOX2、NANOG和OCT4表达，从而减少肿瘤干细胞的形成，降低对索拉非尼的耐药。KDM2B可以通过增加干细胞和凋亡同时增强耐药性，在胶质母细胞瘤中靶向KDM2B会损害干细胞的分化能力或者高表达坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，并降低肿瘤生长和血管生成。此外，KDM3A能够降低p53的表达，KDM3C可以通过ERK/MAPK信号通路抑制EMT。截止目前，有关KDM3B和KDM3C的研究相对较少，但这些KDM同源物在促进肿瘤生长和耐药方面中的作用不可小觑。KDM3A和KDM3B对 H3K9去甲基的功能是维持胚胎干细胞功能所必需的。KDM3B能使H4R3me2或者H3K9me2脱甲基，从而影响造血干细胞的发育和功能。已有报道表明，JMJD1C在紫杉醇耐药食管鳞状细胞癌中表达显著增加。敲除JMJD1C降低细胞转移能力，增加细胞凋亡能力，从而降低对紫杉醇、吉西他滨和卡铂等药物的耐药性。JMJD1C可能通过调节miR-200家族和miR-290/295家族来抑制ERK/MAPK信号转导和EMT过程的激活，正是ESC自我更新所需要的(图9)。图9. KDM2、KDM3家族对耐药的影响3.KDM4家族与耐药：除JMJD2E和JMJD2F外，KDM4家族的另外4个成员在多种癌症中过表达，并与耐药进展密切相关。KDM4A可以控制乳腺癌干细胞(BCSCs)的增殖和自我更新，进而导致治疗耐药。此外，胃癌细胞对抗癌药物的敏感性可以通过JMJD2A与其底物CCDC8的相互作用调控。在去势耐药前列腺癌(CRPC)中，KDM4A-AS1的表达增加，调节USP14-AR的稳定性，防止AR降解，导致细胞对enzalutamide耐药。小分子抑制剂NSC636819和JIB-04通过影响CCDC8表达和凋亡抑制KDM4A活性，增加细胞敏感性(图10)。此外，在缺氧条件下，KDM4B分别通过激活Wnt/β-catenin通路或与C-Myc相互作用，增加C-Myc转录，诱导自噬和增加细胞代谢水平，可能是治疗CRPC的潜在策略(图10)。KDM4C的高表达与耐药密切相关。KDM4C能够通过影响细胞周期和CDC6的转录促进癌症的进展，KDM4D可以通过Wnt/β-catenin和Notch信号通路增加CSC的性质(图10)。图10. KDM4家族与耐药4.KDM5家族与耐药：KDM5家族与耐药性密切相关。KDM5A在各种癌症中高度表达，可通过激活IGF1R和ErbB信号通路，进而促进PI3K/AKT/mTOR通路，并联合抑制KDM5D诱导EMT，从而导致紫杉醇等药物耐药 (图11)。KDM5B可通过激活c-Met信号通路促进干细胞表型、被microRNA-29c-3p(一种肿瘤抑制因子)调控等方式导致多种药物耐药。KDM5B可诱导CD34转化为CD34+，降低小鼠黑素瘤细胞对BRAF抑制剂的敏感性。此外，KDM5B与Ki67（细胞增殖基因）共表达，与犬组织细胞增殖能力呈正相关(图11)。KDM5C高表达既可以通过抑制PTEN促进CRPC或鼻咽癌增殖，又可以通过抑制p53及其下游p21和p27的表达促进细胞增殖和迁移(图11)。有趣的是，KDM5C过表达可以通过对ABCC1的去甲基化降低ABCC1表达，从而抑制结直肠癌细胞对奥沙利铂和伊立替康等药物的耐药性(图11)。此外，KDM5C的下调可促进肿瘤生长和ccRCC对铁铁死亡的抵抗。与KDM5家族的其他成员相反，KDM5D表达的降低有利于癌细胞的耐药，比如低表达KDM5D可以通过诱导EMT和对CUL4A启动子上的H3K4去甲基化来促进胃癌细胞的转移，或者导致对多西他赛等药物耐药(图11)。总之，KDM5家族在耐药中发挥至关重要的作用，靶向KDM5家族是提高疗效的重要途径。5.KDM6家族与耐药：KDM6A和KDM6B分别通过促进细胞干性和调节细胞周期来增强耐药性。KDM6A表达下调可能会降低ENT1水平，导致阿糖胞苷敏感性降低。此外，H3K27me3低水平与结直肠癌细胞干性和奥沙利铂耐药密切相关。PCGF1可增加KDM6A的表达，进一步降低H3K27me3水平，激活干细胞标记物的转录，促进干细胞增殖。KDM6B在多种癌症中高表达，有利于肿瘤的发展和耐药。KDM6B可促进C-Myc及其靶基因CyclinD1的表达，从而促进前列腺癌细胞增殖和肿瘤生长。有趣的是，KDM6B在成神经细胞瘤中过表达，并可激活CDK4/6-pRB-E2F通路，该通路通过H3K27去甲基化与帕博西布耐药密切相关(图11)。这些数据表明抑制KDM6B可能成为克服耐药的有效治疗策略。6.KDM7家族与耐药：截至目前，KDM7家族在耐药中的研究相对较少。KDM7A可通过H3K27me2去甲基化上调AR转录活性，其抑制剂TC-E 5002可显著降低顺铂耐药膀胱癌细胞系的细胞活力。PHF8，也被称为KDM7B，可以通过去甲基化修饰或者与HER2相互作用，增强FOXA2或IL6的表达，促进曲妥珠单抗等抗HER2药物的耐药(图11)。图11. KDM5-7家族与耐药7.组蛋白精氨酸去甲基酶与耐药组蛋白精氨酸去甲基酶PAD4能将精氨酸转化为瓜氨酸，其不仅能通过调节EMT和凋亡抑制耐药的产生，还能在肝细胞癌中促进自噬，导致化疗耐药 (图12)。以上研究表明，虽然PAD4对不同癌症的耐药有不同影响，靶向PAD4仍然是降低耐药的潜在策略之一。图12. 组蛋白精氨酸去甲基酶PAD4的肿瘤耐药双刃剑七通过靶向组蛋白去甲基酶克服肿瘤耐药通过组蛋白去甲基酶抑制剂或其他靶向组蛋白去甲基化的分子可以有效控制耐药，现有多项研究通过组蛋白去甲基化酶抑制剂和siRNA，靶向LSD1或者KDM家族克服耐药性（表格）。当单独使用或与其他药物联合使用时，组蛋白去甲基酶抑制剂通常可以增加化疗的疗效。考虑到一些表观遗传调控因子之间通过相互作用共同调控肿瘤的发展，两种或两种以上不同靶点抑制剂的联合使用可能在逆转耐药上发挥更强功效。因此，开发多靶点抑制剂、蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)分子、变构抑制剂以及那些调节非酶功能的抑制剂也可能为逆转肿瘤耐药提供新的策略。表格1 通过组蛋白去甲基化酶抑制剂和siRNA克服肿瘤耐药今天的分享就是这些啦，最后让我们简单的回顾下表观遗传调控与肿瘤耐药的关系吧。ncRNAs、DNA甲基化和组蛋白修饰(包括组蛋白乙酰化和甲基化)等表观遗传修饰与肿瘤耐药密切相关。其中，组蛋白去甲基化酶家族与肿瘤进展和癌症耐药相关，为个性化癌症治疗提供分子基础，靶向组蛋白去甲基化酶抑制剂等表观遗传学修饰在克服肿瘤耐药方面具有广阔的前景。最后的最后，小编还要偷偷告诉大家，很多表观调控因子都是通过直接或间接调控肿瘤干性导致细胞耐药的，感兴趣的同学不妨以此为方向，耐心钻研一下哦！参考文献：Wang N, Ma T, Yu B. Targeting epigenetic regulators to overcome drug resistance in cancers. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 17;8(1):69. doi: 10.1038/s41392-023-01341-7. PMID: 36797239; PMCID: PMC9935618.