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研究揭示骨髓微环境中
ID1
调控
急性髓系白血病
起始与进展新机制
2023-08-11
·
生物谷
临床研究
临床结果
该研究揭示了骨髓微环境中
ID1
通过促进
ANGPTL7
的表达调控白血病的发生发展,揭示了AML细胞通过分泌
BMP6
促进骨髓微环境中
ID1
的表达。这条骨髓微环境和
AML
细胞相互影响的环路或对临床
AML
治疗
中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在Blood上,在线发表了题为The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子
ID1
对
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)
起始与进展的关键作用,为
急性髓系白血病(AML)
治疗提供了新的思路和策略。
AML
是起源于造血干/祖细胞的恶性疾病。它的特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。
AML
是常见的成人
白血病
,高度的异质性影响疾病预后与转归。目前,
AML
的诊疗随着药物和方法的更新已取得较大进步,但亟需提高对
AML
发生机制的认识,并开发新的治疗方法。
AML
的发生发展往往伴随基因的异常表达。前期研究显示,
ID1
是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因,在
白血病
细胞中显著高表达。
白血病
细胞中
ID1
与
AKT1
发生直接相互作用促进
AKT1
的磷酸化,进而加速AML1-ETO驱动
白血病
的起始与进展。
ID1
在模拟儿童
白血病
的
MLL-AF9
驱动的
白血病
胎肝移植小鼠模型与模拟成人
白血病
的
MLL-AF9
驱动的
白血病
骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。
ID1
促进儿童
MLL-AF9
驱动
白血病
干细胞的自我更新,抑制成人
MLL-AF9
驱动
白血病
的发生。
研究发现,
ID1
在
AML
患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达。这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的
白血病
中更为显著。为了探讨AML骨髓微环境中
ID1
表达升高的原因,研究分析
ChIP
-seq发现,致病融合蛋白AML1-
ETO
和
MLL-AF9
直接结合于BMP6的启动子区域。科研人员在AML细胞中敲低
BMP6
,随后将这些细胞与基质细胞共培养。结果显示,AML细胞中
BMP6
的低表达显著降低了与之共培养的基质细胞中
ID1
的表达,表明AML细胞通过分泌
BMP6
促进基质细胞中
ID1
的表达。研究通过小鼠移植实验发现,在Id1缺失受体中,AML1-ETO9a和
MLL-AF9
诱导的AML起始与进展显著延缓,
白血病
干细胞的自我更新能力出现显著抑制。研究通过体外共培养实验发现,骨髓基质细胞中
ID1
缺失可显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。
机制上,研究利用定量蛋白组学分析了AML受体小鼠的骨髓液发现,骨髓微环境中
Id1
调控分泌型糖蛋白
Angptl7
表达加速了
白血病
的发生发展。研究表明,ANGPTL7可促进
白血病
干细胞的自我更新。科研人员向体外共培养系统中添加
ANGPTL7
重组蛋白发现,
ID1
缺失引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转;通过向AML受体骨髓腔输注
Angptl7
重组蛋白发现,
Id1
缺失引起的
AML受体白血病
干细胞减少和生存期延缓现象得到明显逆转。
为了进一步探究
ID1
如何调控
ANGPTL7
的表达,研究通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现,
ID1
羧基端与
RNF4
氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。
RNF4
是
SP1
的
E3泛素连接酶
,
ID1
与
RNF4
相互作用显著抑制
RNF4
对
SP1
的泛素化修饰,从而维持了
SP1
蛋白水平。
SP1
是
ANGPTL7
的转录因子,因此AML骨髓微环境中
ID1
通过抑制
RNF4
-
SP1
相互作用促进了
ANGPTL7
的表达,从而影响AML的发生发展。
该研究揭示了骨髓微环境中
ID1
通过促进
ANGPTL7
的表达调控白血病的发生发展,揭示了AML细胞通过分泌
BMP6
促进骨髓微环境中
ID1
的表达。这条骨髓微环境和
AML
细胞相互影响的环路或对临床
AML
治疗具有指导意义。
研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科技创新行动计划和营养与健康所公共技术平台等的支持。
上海交通大学医学院附属瑞金医院
、上海交通大学附属第六人民医院、
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
、大连医科大学附属第二医院和
复旦大学附属肿瘤医院
的科研人员参与研究。
Preview
来源: 生物谷
骨髓微环境中
ID1
调控
AML
的分子机制示意图
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机构
上海交通大学医学院附属瑞金医院
Shanghai Children's Medical Center
复旦大学附属肿瘤医院
适应症
急性髓性白血病
成人急性髓性白血病
白血病
靶点
ID1
ANGPTL7
BMP6
[+6]
药物
异丙铂
标准版
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