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5-脂氧合酶
及其抑制剂研究进展
2023-09-10
·
CPHI制药在线
临床1期
核酸药物
关注并星标CPHI制药在线 脂氧合酶是一类非血红素含铁双加氧酶,存在于动、植物的组织和细胞中,可催化花生四烯(AA)、二十二碳六烯酸和各种多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)的氧化反应。脂氧合酶主要分为1、3、5、8、12、15-脂氧合酶6种亚型。其中
5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)
是脂氧合酶同工酶中最常见的、研究较为深入的非血红素铁蛋白氧化代谢酶,是许多高活性氧化脂质生物合成中的关键酶。5-LOX作用于AA氧化通过两步完成:第一步使5-LOX氧化成5-羟过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)再转化为5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)。第二步催化5-HPETE生成白三烯A4(leukotriene A4,LTA 4 )。
LTA 4
既可转化为致炎物白三烯B4(
leukotriene B4
leukotriene
B4,
LTB4
),也可生成白三烯C4(
leukotriene
C4,
LTC4)
进而生成白三烯D4(leukotriene D4,LTD4)、白三烯E4(leukotrieneE4,LTE4)等导致过敏反应的反应物质。白三烯物质(LT)是
哮喘
、
慢性阻塞性肺疾病
、
炎症性肠病
、
关节炎
、
动脉粥样硬化
、
皮炎
和
癌症
等多种
慢性炎症性疾病
相关的促炎性脂质介质,通过进一步的双加氧作用和对外源化学物的协同氧化作用,在
炎症
、
哮喘
、
脑缺血
、部分
恶性肿瘤
及
阿尔茨海默症
等疾病的发生和发展中具有极其重要的作用。5-
LOX
抑制剂通过阻断
LT
的产生,抑制
AA
转变为
LT
,从而减少
炎症
的产生。因此,开发有效的
5-LOX
抑制剂对治疗上述疾病至关重要。 根据抑制剂的作用机制可将
5-LOX
抑制剂分为直接抑制剂和间接抑制剂。 直接抑制剂 直接抑制剂主要针对5-LOX分子结构特点进行研发,比如干扰5-LOX C-端催化结构域中Fe2+与Fe3+正常的转换,或者是与铁离子络合来抑制5-LOX的活性。直接抑制剂包括氧化还原抑制剂、非氧化还原抑制剂、铁离子配体抑制剂。间接抑制剂主要是围绕FLAP进行设计,在5-LOX途径中需要FLAP的参与,抑制了FLAP 就能阻断 5-LOX 途径。 1、氧化还原抑制剂 氧化还原抑制剂一般是亲脂性的小分子芳香族化合物,例如酚类化合物和醌类化合物。1,4-苯醌AA-861是第一批氧化还原型5-LOX抑制剂,经多项研究证实其在体内可产生抗炎作用,并已经通过了预防
季节性过敏性鼻炎
的临床试验。苯醌衍生物在人类单核细胞、中性粒细胞和整个人类血液中可作为5-LOX的有效活性抑制剂,对两种LT相关
炎症
标准化动物模型的实验研究表明,新型1,4-苯醌RF-Id能够通过抑制
LT
的产生,在体内抑制导致抗炎反应的5-LOX。此外,氧化还原抑制剂还包括
去甲二氢愈创木酸 (NDGA)
、香豆素、黄酮类化合物等几类物质,它们均在体外实验证实具有高效的5-LOX 抑制作用。氧化还原抑制剂能把Fe3+还原为Fe2+,从而干扰了铁离子的正常催化循环,阻止5-LOX 的激活,导致5-LOX途径不能正常进行。此外,黄酮类的某些化合物,例如
槲皮素
、芦丁由于B环上具有邻位的酚羟基,他们还能与Fe3+络合,从而加大了对 5-LOX 的抑制作用。另外,研究人员用荧光法测定了氧化还原抑制剂的氧化还原电势,并揭示了氧化还原抑制剂的作用机制,当氧化还原抑制剂存在时,它降低了Fe2+与Fe3+之间的转换,抑制了酶催化反应,从而需要更多的脂质过氧化物去氧化Fe2+转变成 Fe3+,因此,在酶催化反应过程中,真正参与催化反应的脂质过氧化物的量是很少的,酶催化反应即被抑制。 2、非氧化还原抑制剂 非氧化还原抑制剂属于竞争型抑制剂,它能与底物AA竞争结合到5-LOX 的活性中心, 导致5-LOX途径受阻,相对于其他抑制剂具有更高的选择性,但是磷酸化作用和Ca2+会干扰这些抑制剂。
ZD2138
和
ZM230487
属于非氧化还原抑制剂中的两个代表。它们属于甲氧基四氢吡喃衍生物,临床研究表明,
ZD2138
能够有效抑制
关节炎
和
哮喘病
。实验研究表明,一些天然产物和
ZD2138
的杂交体
L-697198
,以及通过对
L-697198
结构进行优化而得到的
L-708780
和
L-739010
,表现出良好的生物利用度。但后续动物实验发现,该种抑制剂有多种毒 性,限制了它的临床使用。此外,
L-739,010
、CJ-13,610和PF-419183也是非氧化还原型5-LOX抑制剂,在细胞测定中显示IC50的低纳摩尔范围。
L-739,010
可以减少
LT
介导的
炎症
反应,且其抗痛觉亢进活性与
炎症
大脑中
LT
水平降低有关,在急性卡拉胶模型和
慢性炎症
模型中表现出优异的药效和药代动力学,但难以形成共价蛋白结合代谢物。
CJ-13,610
在大鼠内侧半月板横切面模型上对
骨关节炎
疼痛有抑制作用,口服
CJ-13,610
可逆转该动物模型的两种疼痛模式,包括触觉异位痛和负重差异。通过大鼠气囊模型证明了
PF-4191834
对LTB4产生的抑制作用,
PF-4191834
也完成了
哮喘
的Ⅱ期临床试验,但其用于
膝骨关节炎
的Ⅱ期临床试验因出现
晕厥
、
急性肝炎
和
胃溃疡出血
等严重不良事件而被终止。 3、铁离子配体抑制剂 铁离子配体抑制剂大体包括两种,异羟基肟酸类和羟基脲类,羟肟酸衍生物BWA4C和羟基脲衍生物
Zileuton
是有效的口服
5-LOX
抑制剂。
BWA4C
是
溃疡性结肠炎
患结肠组织中LTB4合成的有效选择性抑制剂,以
BWA4C
为代表的乙酰异羟肟酸5-脂氧合酶抑制剂有助于评价LTB4在
溃疡性结肠炎
中的临床意义,并为该病的治疗提供新的途径。
Zileuton
使急性和慢性气道功能得到了改善,也减少了β受体激动剂或糖皮质激素的需求,并在美国被批准用于治疗
哮喘
,但是对于
变应性鼻炎
、
类风湿关节炎
和
炎症性肠病
的治疗潜力较低,并且它有许多缺点,如肝毒 性和不良药代动力学特征等。以
Zileuton
结构为基础设计出了一种新型抑制剂
VIA-2291
,可以在
支气管痉挛
动物模型中表现出比
Zileuton
高5倍的效力,口服半衰期16 h,对
哮喘
患者的运动性支气管收缩有一定的疗效。
VIA-2291
已成功完成
动脉粥样硬化
和
心血管疾病
的Ⅱ期临床试验,成为临床开发中领先的
5-LOX
抑制剂之一。
RBX-7796
是一种具有十二烷基链的尿素衍生物,可抑制大鼠血液中LTB4的体外合成,并对各种
炎症
和支气管收缩动物模型有活性。 间接抑制剂 间接抑制剂不直接抑制5-LOX的活性。FLAP是5-LOX 激活蛋白,它能结合底物 AA 并且把它转移给5-LOX。在细胞中,5-LOX 与
FLAP
是共同表达的。当给予足够的底物 AA,如果缺少FLAP,细胞也不能合成白三烯等物质。
MK886
是研发出来的第一代间接抑制剂,同时也是第一个用于临床的间接抑制剂。它能与AA竞争FLAP 上的结合位点,导致5-LOX 无法与FLAP 相互结合,5-LOX 途径因此受阻。此外,抑制剂
AM803
正在进行临床实验,并已经完成了对
哮喘
病人的二期阶段试验,它的衍生物
AM103
也成功通过了一期临床实验。不过研发的某些抑制剂也存在问题,如
NG
DA和
MK0591
等也存在两方面的缺陷,一是不能特异性针对5-LOX,对人体正常的代谢也有一定的干扰,从而限制了临床应用;二是稳定性不够,直接影响抑制剂的抑制效力。 参考资料 [1]李丹凤,范涛,鹿欣雨.5-脂氧合酶抑制剂的研究进展[J].生命的化学,2023,43(05):666-673. [2]黄凯,蒋世云,陈柳军.
5-脂氧合酶
及其抑制剂[J].中国生物化学与分子生物学报,2014,30(12):1190-1196. 作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。 智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
哮喘
慢性阻塞性肺疾病
炎症性肠病
[+18]
靶点
5-LOX
LTA4H
LT
[+4]
药物
白三烯B4
马索罗酚
槲皮素
[+16]
标准版
¥
16800
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