人物风采丨茂行生物尚小云：聚焦针对颅内实体瘤的UCAR-T细胞疗法

2022-10-24

细胞疗法免疫疗法合作基因疗法

BioBAY园内企业茂行生物是一家专注于抗肿瘤CAR-T细胞疗法的研究开发的生物科技公司，今年上半年正式签约入驻BioBAY三期B区。（相关阅读：创新集聚，开园迎新！BioBAY三期B区首批21家企业签约入驻）目前，茂行生物拥有完全自主知识产权的基因编辑异体免疫细胞技术平台，开辟了4条针对颅内实体瘤的UCAR-T产品管线。面对异体通用型细胞里疗法中的HvGR问题，茂行生物开发了选择性敲除异体细胞部分HLA的独特方法，极大地延长了UCAR-T细胞在患者体内的存续时间。并且在该项技术上，茂行生物已获得全球专利。近日，《医麦客》媒体对茂行生物CEO尚小云博士进行了采访，让我们一起走进这家新秀企业。▲茂行生物CEO 尚小云博士在今年巴黎举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，BioBAY园内企业茂行生物以壁报的形式公布了两款UCAR-T细胞（Universal Chimeric Antigen Receptor T Cell）治疗产品的IIT数据。分别为靶向IL32Rα2治疗高级别胶质瘤的异体通用型CAR-T注射液MT026，靶向B7-H3治疗晚期脑胶质瘤的异体通用型CAR-T注射液MT027。神经胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤。对于胶质瘤，WHO将其分为四级，一二级为低级别胶质瘤，三四级是高级别胶质瘤。在我国，脑胶质瘤的年发病率为每10万人中5到8人，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。截至2022年7月1日，MT026注射液的IIT结果为：所有6例受试者中，1例完全缓解（CR），4例部分缓解（PR），1例病情稳定（SD）；客观缓解率（ORR）为83.3%（5/6），疾病控制率（DCR）为100%（6/6），首次给药后的最长OS为17.5个月，平均OS（总生存期，overall survival）为9.8个月，最长PFS（无进展生存期，progression-free survival）为7.9个月，平均PFS为5.0个月；复发后的12个月生存率为66.7%，复发后的最长生存期为33.4个月，平均生存期为15.2个月。MT027注射液的IIT结果为：目前6例可评价的受试者中，3例部分缓解（PR），3例病情稳定（SD）；客观缓解率（ORR）为50%（3/6）；首次给药后的平均生存期为10.5个月（9.6-11.0月），首次复发后的平均存活时间14.5个月（10.6-22.4月）。管线源头在目前的异体通用型CAR-T细胞产品生产过程中，健康的PBMC（peripheral blood mononuclear cell）供体来源为上游环节，实现稳定且符合条件的PBMC供应是UCAR-T细胞生产的关键之一。对此，尚小云博士向我们介绍了茂行生物的PBMC供应来源：“我们有一共有两个途径。第一个途径是通过国内原代细胞产业的相关企业。这些企业的途径符合规范，比如通过志愿者去医院采集，有完善的伦理备案。第二个途径是通过国外的公司。国外研发异体通用型产品的公司也有原材料的需求，并且已有相关获批产品。所以在国外存在提供相关服务的企业，也是通过从志愿者采集细胞，然后进行制备和检测。所以我们的PBMC来源比较广泛，拥有可靠的合作伙伴，国内的企业、美国的企业。其中美国的一些企业在FDA有过备案，所有检测项目都符合美国药监局的要求。今后在美国报批产品时可能优先选择这些企业提供的细胞，尤其是在FDA供者供应链中有过备案的企业。”PBMC的供应问题不仅与单一企业相关，对细胞疗法产业发展以及未来临床治疗同样十分重要。不管是自体还是异体CAR-T疗法的发展，都需要建立公共免疫细胞库。高危病人可在患病前或在早期肿瘤治疗后储存健康的免疫细胞，也可以通过健康的志愿者主动捐赠的形式储存健康的免疫细胞，为潜在的治疗需求做充足准备，从而降低社会医疗成本。尚小云博士表示：“我们尽量从高质量的供者获取健康的免疫细胞提供给患者。如果有一个规模较大的库，可选择的范围会更大。对于这方面，需要相关的企业、医院、血站、园区等机构进行合作，为研发机构提供更多选择，促进整个行业的发展。茂行生物也期待与各界合作，共同建立这样的细胞产业基础设施。”除了UCAR-T细胞产品的原料问题，后期的工艺制备同样重要。目前茂行生物已建立起完善的基因编辑体系和成熟的生产质控体系。据了解，在研发早期，茂行生物还涉猎了血液瘤以及其他实体瘤适应症领域。对此，尚小云博士向我们讲述道：“我们团队的‘兴趣’一直聚焦在实体瘤上，但CAR-T技术在血液肿瘤领域中已相对发展成熟。在研究性的早期探索时，我们尝试用血液肿瘤的靶点进行体内外的药效验证和一些结构优化，所以那时我们对血液瘤做了一些布局。此外，在早期开发的研究探索中，我们进行了差异化探索，包括尝试了CD19和CDMA双靶点联用疗法的开发，在多发性骨髓瘤和部分实体瘤上也开辟了一些差异化管线，这些都是我们在早期研究中所作的考虑。随着研究的进展，血液瘤赛道竞争激烈，很难再有非常差异化的管线。并且，我们在脑胶质瘤适应症上获得了一些突破，于是把所有的精力和资源都优先投入了实体肿瘤治疗的研发中，尤其针对脑胶质瘤。目前，我们聚焦于颅内肿瘤，包括原发的胶质瘤和颅内的继发肿瘤，比如肺癌、乳腺癌脑转移的肿瘤。这些都是基于前期的工作基础、一些重要的突破性进展、下一步计划的布局而做出的考量。我们认为通过现在的管线布局，在将来可以大部分覆盖当前所聚焦的颅内肿瘤适应症领域，从而让绝大部分患者受惠。”管线发展除了肿瘤免疫治疗的研发，我们还了解到茂行生物在自身免疫疾病和神经退行性疾病方面也保持开发意向。对此，尚小云博士向我们介绍说：“我们还在做早期调研和初步探索，目前处于靶点筛选阶段。免疫细胞是衰老控制的重要路径，其中T细胞也发挥着重要作用。CAR-T细胞疗法在衰老相关疾病中可进行一定程度的应用，比如衰老细胞的吞噬等。与免疫相关的神经退行性疾病中也可使用用CAR-T技术，具有非常好的治疗前景。在衰老相关疾病的疗法开发中，由于相对于肿瘤缺乏的特异性抗原。靶点的选择是首要问题。我们已经找到了几个具有极大潜力的靶点，正在进行科学验证。”在UCAR-T的研发上茂行生物的基因编辑技术展现出了一定实力。对于平行赛道的基因疗法，茂行生物也有相关规划。“我们团队的技术储备在基因治疗的研发上非常有潜力。但在未来的三到五年内，尤其是三年之内，茂行生物所有的精力和资源会优先用于细胞治疗产品的开发。对于基因治疗的相关管线铺设，我们将根据产业发展情况、竞争格局、团队技术优势，以及后续融资情况进行综合考虑。”产业布局2022年6月8日，茂行生物苏州细胞药物创新中心/中试车间开工仪式顺利举行。2022年6月26日，茂行生物作为重庆国际免疫研究院的转化公司完成入驻重庆国际免疫研究院，新的研发中心正式启用（重庆茂行生命健康科技有限公司）。这两个项目的推进对茂行生物都十分重要，尚小云博士讲到：“这些都是基于公司前期积累而获得的较好进展。不管在早期研发方面还是产业化方面，都将给茂行生物带来新的优势。实际上我们与国内知名的研究院所都在进行一些合作的洽谈，其中比较典型的是重庆国际免疫研究院，研究院具有非常优秀的科研团队。通过合作，我们将在免疫细胞治疗甚至肿瘤以外的适应症上共同进行新靶点的开发和改进，同时也对目前的同种异体CAR-T技术的机制进行探索，这将为下一步的源头创新提供有力支持。目前我们也与苏州大学保持交流，尝试建立协同创新中心。从产业上来讲，目前参照cGMP标准建造的中试车间预计将在十月份投入使用，将极大加快产品获得临床批文的推进，是我们在产业上迈出的重要一步。”出海同在2022年6月，茂行生物与谱新生物举行战略合作签约仪式，双方将在通用型细胞药物的开发上展开深度合作，谱新生物将承担药学开发和推动中美IND的申报。（相关阅读：茂行生物：与谱新生物达成战略合作，加速通用型细胞药物的创新与突破）对于茂行生物在“出海”上的规划，尚小云博士为我们做了如下介绍：“首先从产品本身和适应症的角度来看，相对于小分子药物的靶点重合情况，细胞治疗产品之间存在本质上的差异。我们对自身产品的定位是‘first in class’。而全球范围内，茂行生物在胶质瘤适应症上的研发进展是十分靠前的。从临床数据可以看出，我们的产品具有非常大的优势，所以我们希望‘出海’，服务更多患者服务，让他们受益。从企业的角度来说，出海是一种能力体现，同时也可以为产业发展提供一定助力。一方面，我们已经和一些经验丰富的企业建立了合作，比如谱新生物。同时，我们也会和美国本土CRO公司进行合作，以推动产品的注册申报。近期，我们还引进了与CMC和医学注册相关、具有丰富经验以及跨国药企高管经历的优秀人才。从合作者到CRO公司再到自身团队建设，我们通过多层布局，保证产品能在美顺利获批，然后向更多其他海外国家推进。”推荐阅读人物风采丨季茂业：冷泉港亚洲为苏州推开窗户看世界人物风采丨2022全球顶尖科学家排名公布，董晨、王晓东、鲁白、刘勇军、松阳洲等BioBAY企业家入选人物风采 | 鲁白：困境下的中国生物医药产业，如何寻找出路