TCR-T TCR-T技术特点及其在免疫治疗中的前景（附国内12家TCR-T企业管线及进展）

2024-03-07

细胞疗法免疫疗法

T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T），是一种细胞免疫疗法，也是过继细胞转移疗法（ACT）的一种。它通过筛选和鉴定能特异性结合靶抗原的TCR序列，利用基因工程改造来自患者外周血的T细胞，然后将改造后的T细胞回输至患者体内。这样，T细胞就能特异性识别并杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。推荐阅读：最全细胞疗法分类详解一文详述细胞治疗的发展历程及基本流程细胞治疗的应用前景及面临的挑战CAR-T细胞治疗研究进展TCR-T与CAR-T的比较TCR-T TCR-T疗法的一些制品已经在国内外用于治疗难治性复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等病人，并在一些临床试验研究中展现出了良好的安全性和一定的有效性。与CAR-T疗法相比，TCR-T更容易渗透到实体瘤中，对肿瘤细胞的靶向性更强，且不易引起免疫排斥，产生抗抗体的概率低。TCRs与CAR以及基因修饰T细胞在免疫治疗中的比较CAR-T和TCR-T的主要区别在于它们识别肿瘤细胞的方式。CAR-T通过基因工程技术将嵌合抗原受体（CAR）引入T细胞，使其能够识别肿瘤细胞表面的非MHC（主要组织相容性复合体）限制性抗原。而TCR-T TCR-T则是通过改造T细胞上的天然T细胞受体，使其能够识别肿瘤细胞表面的MHC限制性抗原。TCR-T疗法的一个关键优势在于，它能够针对肿瘤细胞上的MHC限制性抗原，这些抗原在肿瘤细胞表面的表达量较高，因此TCR-T细胞能够更准确地识别和攻击肿瘤细胞。此外，TCR-T TCR-T疗法还具有较低的免疫原性，因为它使用的是天然存在的T细胞受体，而非人工合成的CAR，因此不太可能引起免疫反应。TCR与CAR的特性比较TCR-T技术近年来在T细胞受体（TCR）工程技术方面出现了许多创新，旨在提高T细胞对特定肿瘤抗原的识别能力和治疗效果。例如：免疫动员单克隆T细胞受体（ImmTAC）是结合工程化TCR和单链抗体片段的融合蛋白，以增强T细胞的持久性和抗肿瘤活性。但与仅针对细胞表面或分泌蛋白的抗体不同，ImmTACs的TCR能识别由HLA呈递的细胞内目标肽段。ImmTAC作用机制T细胞受体融合构建体（TRuCs）融合了抗体基结合域与TCR亚基，展现出新的目标特异性和不依赖HLA的能力，从而能够精准识别肿瘤表面抗原。TRuCs整合到T细胞表面的TCR复合物中，保留其激活和效应功能，且抗肿瘤效果优于第二代CAR-T细胞。此外，TRuCs在TCR信号传导中占主导，而CAR仅利用有限的CD3z信号传导。T细胞抗原偶联体（TAC）是一种不依赖MHC的平台，通过结合CD3域与TCR，增强抗肿瘤反应并降低毒性。TAC的活性取决于CD3结合域的选择，其细微差异可能导致功能结果的显著差异。与第二代CAR相比，TAC改造的T细胞在实体瘤浸润和减少健康组织中的T细胞扩张及离瘤毒性方面表现出优势。TCR-T研究进展减少TCR错配以增强表达和功能TCR-T TCR-T治疗依赖于将具有肿瘤反应性的TCR基因通过mRNA或病毒转导到T细胞中，以特异性地重定向T细胞至肿瘤细胞。然而，内源性TCR基因的存在可能导致错配，带来安全风险，如移植物抗宿主病(GvHD)。为减少错配，已探索多种策略：引入链间二硫键、使用小鼠序列替换人类TCR恒定结构域、操纵TCR恒定结构域、生成单链TCR(scTCR)以及基因工程敲除内源性TCR。此外，基因编辑技术如CRISPR/Cas9在TCR-T TCR-T治疗中具有潜力，但需解决非靶向毒性等挑战。提升T细胞持久性T细胞持久性对免疫监测至关重要，而多数无反应患者体内输注的肿瘤特异性T细胞缺乏持久性。为了增强T细胞的持久性，研究人员正在积极探索多种细胞因子的组合使用，部分细胞因子组合已经进入临床试验阶段。另外，预处理方案如淋巴细胞去除可节省有限细胞因子，消除免疫抑制性细胞如Treg和MDSC，提高T细胞植入和扩增。此外，选择低分化T细胞亚群如Tscm和Tcm细胞，通过CAR修饰产生抗原特异性T细胞，也可增强持久性和功能性，介导强烈持久的抗肿瘤反应。优化T细胞迁移肿瘤特异性T细胞需有效迁移并渗透至实体瘤内，这依赖于肿瘤分泌的趋化因子与T细胞上表达的趋化因子受体间的相互作用。为提高此过程效率，设计T细胞以表达特定趋化因子受体至关重要。通过在Tc细胞上表达CCR2、CXCR2、CCR4和CXCR4等受体，可以显著提高T细胞对肿瘤的归巢和定位能力，进而增强其抗肿瘤活性。这些策略在肿瘤免疫治疗领域显示出巨大的潜力和临床前景。此外，结合放疗和化疗可进一步促进T细胞的归巢和浸润。尽管尚无获批的癌症趋化因子免疫治疗策略，但多项研究显示其具有良好的临床潜力。克服肿瘤免疫微环境肿瘤细胞生活在由多种免疫抑制细胞、因子和基质构成的复杂微环境中，这些成分共同支持肿瘤的生长、迁移和转移，并逃避免疫系统的攻击。为改善这一免疫抑制环境，已有多种策略被探索。直接使用免疫检查点抑制剂如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗体等，虽能提升免疫反应，但耐药性和毒性问题仍待解决。为克服这些挑战，研究者利用嵌合开关受体（CSR）将T细胞中的免疫抑制信号转化为刺激信号，如PD-1:CD28等组合，增强了T细胞的抗肿瘤效果。同时，阻断免疫抑制因子如TGF-β也提高了免疫治疗效率。这些策略展示了转化免疫抑制为刺激信号的潜力，为肿瘤免疫治疗提供了新方向。开发新靶点TCR-T细胞治疗在癌症中的应用受限于有效且安全的抗原靶点。目前主要使用肿瘤相关抗原，但可能导致自身免疫毒性。真正的肿瘤特异性抗原和新抗原是更安全的选择。新抗原的个体化和异质性是临床开发的挑战。随着测序技术的进步，个性化新抗原靶点的TCR-T免疫治疗可能成为未来主流。含有较多TIL的“热”肿瘤对检查点阻断治疗敏感，联合使用可提高TCR-T细胞治疗的疗效。新出现的肿瘤相关抗原也为未来TCR-T治疗提供了可能的目标。TCR-T市场格局随着医学科技的飞速发展和肿瘤治疗需求的日益增长，TCR-T TCR-T（T细胞受体基因修饰的T细胞）治疗领域的竞争日益激烈。这一领域吸引了众多科研机构、生物医药公司以及投资者的目光，成为了生物医药产业新的热点和前沿阵地。这种激烈的竞争态势不仅推动了TCR-T TCR-T治疗技术的快速发展，也促使整个行业不断进行自我革新和完善。目前已有不少企业的TCR-T管线已进入临床。国内布局TCR-T TCR-T疗法的企业及其管线进展总结TCR-T技术以其高靶向性和低免疫原性在细胞免疫治疗领域具有独特的优势。随着技术的不断进步和创新，TCR-T TCR-T疗法有望在未来成为肿瘤治疗的重要手段之一，为更多患者带来希望和治愈的可能。参考文献：1、《细胞治疗：技术与产业》2、Zhao Q, Jiang Y, Xiang S, Kaboli PJ, Shen J, Zhao Y, Wu X, Du F, Li M, Cho CH, Li J, Wen Q, Liu T, Yi T, Xiao Z. Engineered TCR-T Cell Immunotherapy in Anticancer Precision Medicine: Pros and Cons. Front Immunol. 2021 Mar 30;12:658753. doi: 10.3389/fimmu.2021.658753. PMID: 33859650; PMCID: PMC8042275.3、公众号：医麦客识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

TCR-TTCR-T技术特点及其在免疫治疗中的前景（附国内12家TCR-T企业管线及进展）

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