《细胞·代谢》：GLP-1受体激动剂抗炎的原因找到了！科学家首次发现，GLP-1受体激动剂竟是通过作用于大脑抑制炎症丨科学大发现

2024-01-03

临床结果ASH会议

*仅供医学专业人士阅读参考粗略估算一下，关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的文章我们写过不下十余篇。根据既往研究，除了能降糖，能减重以外，GLP-1RA还在不同器官中表现出了一些抗炎作用。要知道，慢性炎症与2型糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等多种疾病都息息相关。因此，深入了解有关GLP-1RA的抗炎机制，就变得很有必要了。近期，2023年沃尔夫医学奖得主、加拿大多伦多大学Daniel Drucker领衔的一项研究发现，GLP-1RA的抗炎能力主要源自大脑。机制上，GLP-1RA穿透血脑屏障，激活了大脑中枢神经系统中的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）。GLP-1R进一步通过α1-肾上腺素能受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体信号传导，间接抑制了Toll样受体（TLR）激动剂介导的促炎细胞因子，即血浆肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生。这一发现不仅首次证实存在一个由GLP-1RA启动的通过中枢神经系统来实现免疫调节的GLP-1-脑-免疫轴，还拓展了近年来脑-免疫网络这一新兴概念。研究发表在《细胞·代谢》上。论文首页截图作为GLP-1研究领域的奠基人，Daniel Drucker教授的研究为多种GLP-1类药物的研发铺平了道路。在人们为GLP-1类药物疗效感到振奋的今天，Daniel Drucker教授依旧没有停下研究GLP-1类药物作用机制的脚步。用他的话来说就是，目前我们对GLP-1类药物的许多作用机制了解的还不够，尤其是在抗炎方面，我们还摸不清它们是如何工作的。尽管有研究显示，在多个小鼠模型中，GLP-1RA可以通过减少血管中髓系细胞的浸润，降低促炎细胞因子释放，从而产生抗炎作用。但事实上，髓系细胞上的GLP-1R非常少，且即使在缺少髓系细胞的小鼠模型中，GLP-1RA依然可以产生抗炎效果，这足以说明，GLP-1RA的抗炎作用并不依赖于髓系细胞上的GLP-1R，一定存在别的方式。于是Daniel Drucker教授大胆猜测，GLP-1RA的抗炎作用可能依赖于大脑的中枢神经系统，一方面原因是大脑中枢神经系统中存在大量的GLP-1R，另一方面，大脑与免疫系统存在相互感知和信息交流。为了验证这一猜测，Daniel Drucker团队构建了多个慢性炎症小鼠（分别由不同TLR激动剂刺激）模型，然后再观察GLP-1RA，exendin-4的抗炎作用。结果发现，exendin-4能降低多种TLR激动剂（尤其是TLR4激动剂脂多糖LPS）诱导的血浆TNF-α的产生。各种TLR激动剂进一步，Daniel Drucker团队在LPS诱导的慢性炎症小鼠模型中观察到，exendin-4可以通过降低血液白细胞和肺部的Tnf mRNA表达，进而降低了血浆TNF-α的产生。不过有意思的是，这种降低并不是exendin-4直接与白细胞作用的结果，因为在经LPS处理的全血和脾细胞培养皿中直接加入exendin-4，并不能减少这些细胞释放TNF-α。接下来，为了确定exendin-4降低LPS介导的血浆TNF-α的产生，是否依赖于大脑的中枢神经系统，Daniel Drucker团队分别构建了造血细胞和内皮细胞GLP-1R缺乏小鼠模型，以及下丘脑和脑干GLP-1R缺乏小鼠模型，然后两个模型都需要用LPS和exendin-4处理。结果发现，在造血细胞和内皮细胞GLP-1R缺乏小鼠模型中，exendin-4依然可以有效降低血浆TNF-α的水平，而在下丘脑和脑干GLP-1R缺乏小鼠模型中，exendin-4的抗炎作用就消失了。这说明，exendin-4抗炎作用依赖于大脑。exendin-4抗炎作用依赖于大脑此外，在多微生物脓毒症小鼠模型中，Daniel Drucker团队同样发现，除了exendin-4外，另一种GLP-1RA司美格鲁肽的抗炎作用同样依赖于大脑，通过与大脑中枢神经系统中GLP-1R结合来减轻与脓毒症相关的反应（如恶心、低体温、全身炎症等）。机制上，Daniel Drucker团队在阻断大脑中多个与GLP-1R激活相关的神经通路后发现，GLP-1R被GLP-1RA激活后可通过α1-肾上腺素能受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体信号传导，来抑制TLR激动剂介导的TNF-α的产生，从而产生抗炎作用。研究机制图总之，该研究首次发现，GLP-1RA的抗炎作用依赖于GLP-1-脑-免疫轴。这一发现也为了解GLP-1RA如何抑制炎症，以及减少与2型糖尿病和肥胖相关的并发症开辟了新思。Daniel Drucker教授表示，他不会停下研究的脚步，未来他将会继续深入探索与GLP-1RA相互作用的大脑细胞。让我们继续期待吧～参考文献：[1]Wong CK, McLean BA, Baggio LL, Koehler JA, Hammoud R, Rittig N, Yabut JM, Seeley RJ, Brown TJ, Drucker DJ. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metab. 2023 Dec 5:S1550-4131(23)00420-5. 本文作者丨张金旭