前沿 | 有望阻止这种5年生存率仅25%的癌症扩散，科学家们利用狗模型找到潜在新靶点

2023-07-31

▎药明康德内容团队编辑粘膜型黑色素瘤是黑色素瘤中的一种，起源于皮肤色素细胞。在所有人类黑色素瘤中，在皮肤上的黑色素瘤占据了大约90%的比例，而粘膜型黑色素瘤则只占一小部分。然而，尽管粘膜型黑色素瘤的发病率低，但是由于其通常出现在身体的各种粘膜上（如鼻腔），使其难以被检测和治疗，五年生存率仅有25%。并且由于其在人类患者中较罕见性，以及在动物中缺乏类似的癌症模型，粘膜型黑色素瘤的研究一直面临着挑战。近期，来自东京大学的一项研究为该领域带来了一些进展，研究人员们发现，在人类中不常见的粘膜型黑色素瘤在狗中却很常见，并且他们发现了人类和狗在生物学上的一些相似之处，这意味着狗有望成为一种合适的人类粘膜型黑色素瘤的动物模型。随着研究的深入，研究人员还发现了一种在人类和狗的粘膜型黑色素瘤中共有的蛋白质，它能够动员癌细胞使之发生转移。研究人员认为该蛋白有望成为阻止粘膜型黑色素瘤转移的潜在靶点。这项研究的成果已整理发表于Molecular Cancer Research杂志。研究人员发现，在人类和狗的粘膜型黑色素瘤中都存在着一种名为podoplanin（PDPN）的膜蛋白，这种蛋白表达高的狗相比于蛋白表达低的狗会更快地死去。研究人员怀疑，PDPN很可能就是导致黏膜型黑色素瘤相比于其它黑色素瘤更为致命的原因。随后，研究人员对PDPN展开了深入的研究。通过敲除细胞中的PDPN，研究人员证实了PDPN缺失会导致细胞周期的停滞和细胞衰老。进一步的实验表明，粘膜型黑色素瘤细胞中的PDPN能够通过激活Rho相关激酶（ROCK）-肌动蛋白轻链2（MLC2）信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭性。也就是说，PDPN可以让原本静静呆在原地的肿瘤细胞活跃起来，并能像变形虫那样四处游走，挤压变形在健康组织的细胞间隙中穿梭。这就解释了为什么这种癌症会在人体内扩散得如此迅速的原因。为了证实这一猜想，研究人员把PDPN敲除的狗粘膜型黑色素瘤细胞注射到小鼠体内以诱导肿瘤的形成，并统计转移灶的个数。结果发现，与对照组小鼠相比，接受PDPN敲除肿瘤细胞的小鼠的PDPN蛋白表达降低，转移灶数量减少。该实验表明，敲除PDPN就可以减少肿瘤转移的发生。▲对照组与PDPN敲除组小鼠肺转移灶数量图（图片来源：参考资料[1]）为了探究PDPN在人类患者中是否也具有相同的作用，研究人员把人类患者的PDPN表达与预后之间的关系也进行了分析。结果与设想的一致，PDPN的表达与人类粘膜型黑色素瘤患者的预后不良有关，且PDPN表达高的人类粘膜型黑色素瘤富集了与变形虫式侵入相关的基因信号，这与在狗的粘膜黑色素瘤中观察到的基因信号也相似。这些结果意味着，PDPN有望成为阻止粘膜型黑色素瘤转移的潜在靶点。研究人员表示，下一步的目标是针对PDPN开发潜在的新药，并在几年内推进到动物实验阶段。总的来说，这项研究不仅为我们提供了一种独特而有效的模型来研究人类的粘膜型黑色素瘤，而且还发现了一种可能阻止其转移扩散的潜在治疗靶点。虽然目前仍处在研究的初级阶段，但这个发现已经使开发出有效的针对粘膜型黑色素瘤的治疗看到了新的希望。研究人员表示，由于目前他们收集到的来源于人类的粘膜型黑色素瘤的数据过少，对于该机制的全貌仍然知之甚少，期待未来通过更多的数据和研究，能够进一步揭示PDPN蛋白的具体作用机制，以及如何通过药物干预来阻止它的活动，进而阻止肿瘤的转移。希望研究者们能早日开发出针对PDPN的潜在药物，推进其进入临床实践，为粘膜型黑色素瘤患者带来新的治疗手段和希望。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Immobilizing melanoma: A new mechanism in human and canine melanoma points to potential treatments. Retrieved July 28, from https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/en/press/z0508_00293.html[2] Masahiro Shinada, Daiki Kato, Tomoki Motegi, Masaya Tsuboi, Namiko Ikeda, Susumu Aoki, Takaaki Iguchi, Toshio Li, Yuka Kodera, Ryosuke Ota, Yuko Hashimoto, Yosuke Takahashi, James Chambers, Kazuyuki Uchida, Yukinari Kato, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa, "Podoplanin drives amoeboid invasion in canine and human mucosal melanoma," Molecular Cancer Research: July 26, 2023, doi:10.1158/1541-7786.MCR-22-0929.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新