PDPN

近期，英汐智能的研究人员回顾了对 MAT2A 靶点的最新研究进展，重点关注其在 TME 中代谢依赖和基因表达调节中的作用，进一步概述了 MAT2A 抑制剂的当前状况。 1. MAT2A 细胞转录和代谢调节功能 MAT2A 催化 MET（蛋氨酸） 和腺苷合成S -腺苷甲硫氨酸 (SAM)，这是蛋氨酸循环中的限速步骤（图 1）。因此，MAT2A 控制 MET 和 SAM 的细胞水平，这两个细胞代谢和稳态的关键效应器。MET 是一种从食物、肠道微生物和自噬中获得的必需氨基酸，它在蛋氨酸循环中被分解代谢和回收。MET 主要作为生长和发育所需的蛋白质合成的引发分子。相反，SAM 是通过甲基化对 DNA、RNA、蛋白质和代谢物进行通用翻译后修饰的主要甲基供体。MET 代谢以及 MET 和 SAM 的细胞平衡受到从 MET 循环中间体延伸出来的多种途径的复杂调节（图 1）。例如，从 SAM 生产多胺时会产生副产物甲硫腺苷 (MTA)。在 MET 回收途径中，MTA 通过 MTAP 以回收 MET，也称为 MTA 循环。相比之下，转硫途径（在此过程中 MET 的硫转移至丝氨酸以生成半胱氨酸和谷胱甘肽）对于控制细胞氧化还原平衡至关重要。此外，通过叶酸循环，MET 平衡还与一碳 (1C) 代谢相关，将 1C 单位整合到一系列重要的细胞过程中，包括嘌呤和嘧啶的生物合成，从而提供了细胞增殖。因此，MAT2A 催化活性的微妙调节对于维持细胞稳态至关重要。 图1. 蛋氨酸（MET）和一碳代谢循环 2. MAT2A 本身的致癌特性 通过控制通用甲基供体 SAM 和 MET 代谢物库的水平，MAT2A 在致癌的转录和代谢谱中发挥着关键作用。MAT2A 的失调不仅会导致异常的翻译后甲基化模式，从而影响基因表达和基因组稳定性，还会扰乱 MET 代谢，从而导致代谢变化，从而驱动恶性转化。 最早报道的 MAT2A 诱导增殖优势的联系之一是在肝癌中发现的，其中从肝脏特异性 MAT1A 到肝外 MAT2A 表达的转变以及 SAM:SAH 比率和 DNA 甲基化谱的变化被确定为驱动癌细胞生长。多组学分析发现，MAT2A 介导的 MTA 和 SAM 水平升高与肝细胞癌 (HCC) 中的 T 细胞功能障碍和耗竭密切相关。作者表明，MAT2A 缺失可抑制小鼠的 T 细胞功能障碍和 HCC 生长，证明通过 MAT2A 抑制重新编程肿瘤 MET 代谢是改善 HCC 免疫力的一种可能的治疗策略（图 2）。 在白血病和结直肠癌细胞中证实了 MAT2A 驱动的过度增殖。在结直肠癌中，多胺生物合成的增加被证明可以反式激活MAT2A表达并促进肿瘤生长。 在胃癌中，MAT2A 水平升高导致 MET 循环活性增加，通过 RIP1 启动子区域的表观遗传修饰调节肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的表型。MAT2A 介导的 RIP1 启动子的 H3K4me3 修饰诱导促肿瘤 M2 TAM 极化，从而促进肿瘤进展。在宫颈癌中，MAT2A 介导的 AMPK 介导的程序性细胞死亡蛋白 6 (PDCD6) 的稳定性促进了葡萄糖剥夺下的肿瘤发生。高水平的 MAT2A 表达与乳腺癌的较差生存率相关，并且 MAT2A 细胞质定位的增加与侵袭性增加相关。MAT2A 还被发现驱动表观遗传调节，导致侵袭性高级别神经胶质瘤的 MET 代谢依赖性和白血病的致病性转化。此外，还发现肿瘤起始细胞在 MAT2A 表达和酶活性上调的驱动下具有高度升高的 MET 循环活性。 相比之下，MAT2A 表达在肾细胞癌 (RCC) 细胞系和肿瘤中下调，并且 MAT2A 在 RCC 中充当肿瘤抑制因子。这一观察结果可归因于 RCC 亚型高度不同的代谢特征以及 RCC 中 MAT2A 和血红素加氧酶 1 (HO-1) 基因表达的负相关性。HO-1 在肾细胞癌患者中通常过度表达，并促进肾癌细胞的存活。鉴于 MAT2A 可以抑制HO1表达，RCC 细胞对 HO-1 的依赖性可能超过高 MAT2A 水平的促生存刺激，从而促进其他肿瘤类型的癌变。这些观察结果表明靶向 MAT2A 可以对抗癌细胞的转录和代谢依赖。 3. MAT2A 和 MTAP 缺陷的合成致死 MTAP 在 MET 回收途径中催化 MTA 转化为 MET（图 1）。 MTAP位于染色体基因座 9p21.3 上，该基因座还包含多个重要的肿瘤抑制基因，包括CDKN2A （p16.INK4a 和 p14.ARF）和CDKN2B （p15.INK4B），编码两种共同激活 p53 的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂信号传导并负调节细胞周期进程。CDKN2A 是继 p53 之后第二个最常见的癌症失活基因，9p21.3 的缺失突变与许多癌症的不良预后相关。鉴于 MTAP 序列与CDKN2A基因座非常接近，约 15% 的实体瘤中观察到MTAP缺失，其患病率范围为胶质母细胞瘤中的 58%、胰腺癌中的 40% 和成人 T 细胞白血病中的 14%，在结直肠癌中为 2%。  图2 .在甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 缺陷的细胞中抑制MAT2A会产生一种合成致死效应 在几个独立的筛选中发现，MTAP 功能的丧失与 MAT2A 抑制具有合成致死，合成致死的原因集中在 MTAP 缺陷细胞对精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 的依赖性。PRMT5 使用 SAM 作为甲基供体，将包括组蛋白在内的一系列蛋白质中的精氨酸残基甲基化，从而调节染色质可及性和基因表达。PRMT5 活性和表达增加会促进肿瘤发生，并与不良生存结果相关。重要的是，PRMT5 活性受甲基代谢物池调节：MTA（由 MTAP 回收）和 SAM（由 MET 的 MAT2A 产生）竞争性地结合到 PRMT5 的底物结合口袋，尽管具有不同的亲和力，并且，同时SAM 是 PRMT5 辅助因子，激活 PRMT5 酶活性，MTA 抑制 PRMT5。在 MTAP 缺陷的肿瘤中，细胞内 MTA 与 SAM 竞争结合 PRMT5，从而抑制 PRMT5 活性。为了维持生存，MTAP 缺失的癌细胞依靠 MAT2A 提供 SAM 来维持 PRMT5 的持续功能。因此，MTAP 缺陷细胞容易受到 MAT2A 抑制引起的 SAM 水平降低的影响，从而在 MTAP 缺失与 MAT2A 和 PRMT5 功能之间产生综合致死性。MTAP 缺陷细胞中 MTA 的瘤内积累，加上 MAT2A 生成的 SAM 的丧失，消除了 PRMT5 活性，进而扰乱剪接，抑制 DNA 修复，并导致有丝分裂缺陷和基因组不稳定。这种合成致死效应激发了 MAT2A 和 PRMT5 抑制剂的临床开发，几种新化合物正处于治疗 MTAP 缺陷癌症的临床测试的不同阶段。 4. MAT2A 抑制剂研发进展 哺乳动物细胞表达三种 MAT 基因。MAT1A 和 MAT2A 是具有催化和调节作用的基因同源物，而 MAT2B 与 MAT1A 和 MAT2A 仅具有 7% 的氨基酸序列同一性，并稳定 MAT2A 以实现有效催化。MAT1A 主要在肝脏中表达，在肝脏代谢膳食 MET 中发挥着至关重要的作用；相比之下，MAT2A和MAT2B主要在肝外组织中表达，而MAT2A在肝脏中的表达仅限于胎儿肝脏或肝损伤或恶变后。活性 MAT2A 是一种功能性同二聚体，具有两个对称的活性位点，形成催化 SAM 形成的界面，催化需要二聚化。MAT2B 通过距活性位点约 20 Å 的 C 末端与 MAT2A 二聚体结合，形成化学计量比为：MAT2A:MAT2B= 2:1。 第一代 MAT2A 抑制剂是竞争性 MET 底物类似物，其治疗开发的效力和特异性均低于标准水平。 虽然随着 FIDAS 药物（二苯乙烯衍生物）的开发，MAT2A 抑制效力可以提高至低微摩尔浓度，但它们对 MAT2A 的选择性仍然很差。第一个 MAT2A 变构小分子抑制剂PF-9366于 2017 年报道。PF-9366 与 MAT2B 竞争 MAT2A 结合，虽然它能有效抑制细胞 SAM 的产生，但还驱动MAT2A基因和蛋白质表达的适应性上调，以补偿 MAT2A 功能抑制，因此无法抑制细胞增殖。 表 1. MAT2A 抑制剂概况 2021年，一系列吡唑-嘧啶衍生物被报道为有效的MAT2A抑制剂，占据酶的变构袋，从而抑制SAM从其活性位点释放。其中一种化合物AG-270 (S095033)显示出优异的效力和良好的药物样特性，并使 MTAP-null 癌细胞对紫杉烷类药物（通常用于治疗晚期或转移性疾病的抗肿瘤药物）敏感。此外， AG-270抑制 MAT2A 会诱导 DNA 损伤并降低 MTAP 缺陷细胞中的 DNA 修复活性，表明 MAT2A 抑制可提高针对 DNA 损伤反应的癌症药物的功效。 AG-270已进入针对 MTAP 缺失的晚期实体瘤或淋巴瘤的 I 期临床试验（NCT03435250），但该试验于 2023 年 10 月终止，可能是因为 AG-270 通过抑制 UGT1A1 增加胆红素，限制了剂量的进一步增加，这种脱靶副作用随后在SCR-7952中被消除。  另一项 I/II 期临床试验 (NCT04794699) 正在评估 MAT2A 抑制剂 IDE-397 （GSK-4362676 或 GSK-676）在对标准治疗无反应或对标准治疗无反应的晚期 MTAP 缺失实体瘤中的作用。 IDE-397治疗使一名膀胱癌患者完全缓解，另一名非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的肿瘤缩小了 33%（数据未发表）。该试验正在进行中，预计试验完成后将对试验结果进行同行评审评估。 IDE397和 PRMT5 抑制剂 AMG193正在晚期 MTAP 缺陷肿瘤患者中进行 I/II 期评估 (NCT05975073)。AMG193 是第二代协同 PRMT5 抑制剂，针对 MTAP 缺失肿瘤中普遍存在的 MTA 结合酶。第一代PRMT5抑制剂具有SAM竞争性，并且由于靶向毒性而具有非常窄的治疗窗，这限制了它们的发展。 基于结构的药物设计已经产生了AGI-41998和AGI-43192作为 MAT2A 抑制剂，分别具有良好的脑渗透性和有效性。使用基于片段的设计优化 MAT2A 抑制剂的核心结构和取代基产生的 AZ-28作为一种有前途的新型口服生物可利用的 MAT2A 抑制剂。尽管化合物AZ-28在 HCT116 MTAP 缺陷肿瘤的小鼠异种移植模型中表现出优异的体外效力，并导致肿瘤完全停滞，但其体内功效受到高清除率的限制需要高剂量皮下给药。 正在开发的两种新颖有前景的 MAT2A 抑制剂是化合物 28 以及 INS化合物 8。该设计与PF9366 、 AG-270和AZ-28形成对比，其共晶结构表明两个对称定位的抑制剂分子占据位于 MAT2A 二聚体表面的变构袋。因此，INS化合物8是第一个用单分子占据MAT2A变构袋、抑制MAT2B结合的MAT2A抑制剂。与之前的 MAT2A 抑制剂相比，这可以显著增强 INS化合物 8的亲和力并降低有效剂量。 5. MAT2A 对衰老和肌肉萎缩的影响 鉴于 MAT2A 信号传导因其在衰老和肌肉萎缩中的作用而受到重视，MAT2A 抑制策略也可能有利于非致癌疾病适应症。Kitada 及其同事的简明总结讨论了多项临床前研究，其中减少 MET 摄入量、药理学 MAT2A 抑制和 MAT2A 信号传导缺陷延长了酵母、果蝇、蠕虫、小鼠和大鼠的寿命。在这些临床前研究中，MET 限制通过诱导自噬、硫酸氢产生和自由基抑制来减少氧化应激，部分延长了寿命和代谢健康。相比之下，增加 MET 摄入量也与高同型半胱氨酸血症、体重减轻和胆固醇水平升高有关，这表明需要在“黄金”的摄入范围内才能实现其有益效果。 最近，Rajabian 及其同事进行的一项具有里程碑意义的研究发现，MAT2A 抑制可以恢复新陈代谢并改善衰老的骨骼肌功能。尽管 MET 分解代谢与衰老相关的肌肉病理学之间的联系是已知的，但将 MET 分解代谢与成肌细胞中这些很大程度上由代谢驱动的变化联系起来的直接生物学机制仅被部分了解。报道称，MAT2A 活性增加会产生高水平的铵，从而加剧成肌细胞衰老标志物。老化的成肌细胞在急性损伤后表现出胰岛素敏感性、葡萄糖摄取和肌肉再生降低。MAT2A 抑制通过增加 Akt2 信号传导、丙酮酸激酶活性和糖酵解来逆转这种恶化，从而提高早衰小鼠模型的肌肉力量。因此，老年人类和小鼠衰老成肌细胞依赖 MET 作为替代能源，这使得 MAT2A 抑制成为逆转这种年龄诱导的代谢转变的有利策略。这项研究的局限性是使用 FIDAS 来抑制 MAT2A，MAT2A 也可能针对其他与生长相关的细胞途径（c-Myc、CyclinD1 等）。使用靶向 MAT2A 特异性抑制剂（表 1 ）转化这些发现，并将这些研究扩展到非人类灵长类动物，为人体测试提供依据，将是该研究领域下一步的重要步骤。 6. 总结 总而言之，MAT2A 是一个有前途的药物靶点，可以立即改善 MTAP 缺陷肿瘤的生存结果。随着对生物标志物和 MTAP 抑制剂的持续研究，MAT2A 抑制也可以作为一种治疗策略来探索，以对抗 MTAP 熟练细胞中的 MET 代谢依赖。此外，它也可能成为一种延长健康寿命的抗衰老疗法。 参考:https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/pii/S1359644624003143#b0175 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

导读：转移是癌症相关死亡的主要原因， TGFβ诱导的上皮-间充质转化(EMT)过程增加了癌细胞的转移潜能。然而，circRNAs在这一过程中的作用仍不清楚。近日，四川大学华西医院研究人员在国际权威期刊《Nature Communications》上发表了题为“A circular RNA activated by TGFβ promotes tumor metastasis through enhancing IGF2BP3-mediated PDPN mRNA stability”的研究论文，本研究中， 研究人员确定了TGFβ诱导的circRNA --circITGB6是TGFβ介导的EMT过程中不可或缺的因子。circITGB6在转移性癌症样本中表达显著上调，其高丰度与结直肠癌(CRC)患者预后不良密切相关。通过分析，研究人员发现circITGB6在体内和体外的各种模型中都能有效地促进EMT过程和肿瘤转移。从机制上讲，circITGB6通过直接与IGF2BP3相互作用，增强了EMT促进基因PDPN 的mRNA的稳定性。值得注意的是，用PEI包覆的特异性siRNA干扰circITGB6可以有效抑制肝转移。本研究揭示了TGFβ调控的circRNA在肿瘤转移中的功能，并提示靶向circITGB6是一种很有前景的癌症治疗策略。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-42571-1#Sec13研究背景 01 肿瘤转移是导致死亡的主要原因，约占癌症死亡的90%。在转移的早期阶段，一部分癌细胞经历上皮-间充质转化(EMT)，通过这种转化，它们获得了间充质特征，从而具备了从原发部位扩散和向远处器官移动的能力。一旦癌细胞从原发部位逃逸，转移性癌细胞很难被根除，就会发展成无法治愈的疾病。因此，阐明肿瘤转移过程的机制和确定可行的治疗靶点是克服肿瘤转移的当务之急。转化生长因子β (TGFβ)信号通路作为肿瘤转移的关键介质，通过与其膜受体的特异性相互作用而被激活。激活的TGFβ通路通过诱导EMT过程，降低上皮标志物E-cadherin的表达，增加间质标志物N-cadherin和vimentin的表达，增强癌细胞的迁移能力。除了这些EMT标记物，一种糖基化的跨膜蛋白podoplanin (PDPN)也通过促进肿瘤转移在EMT过程中发挥重要的功能效应。此外，有研究报道PDPN的高表达与不同癌症患者的生存期缩短相关。尽管PDPN可以在TGFβ的刺激下被诱导，但TGFβ和PDPN之间的详细相互作用尚未被广泛阐明。越来越多的证据支持失调的环状RNA(circRNA)在肿瘤转移中发挥作用。虽然circrna与肿瘤转移的关系最近被证实，但circrna在tgf β介导的EMT过程中的详细意义仍不清楚。考虑到在临床评估中，TGFβ抑制剂作为抗转移药物的表现并不令人满意，因此对这一问题的研究至关重要。研究进展 02 越来越多的证据表明，Circrna通过不同的机制参与不同的生物学过程。研究人员使用TransCirc和riboCIRC数据库进行的生物信息学分析表明，由于缺乏假定的IRES元件，circITGB6编码多肽的潜力有限，或者由于circITGB6对任何miRNAs的潜在结合位点不超过两个，因此circITGB6可能作为蛋白质诱饵发挥作用。为了鉴定与circITGB6相互作用的蛋白，研究人员在细胞中引入了生物素化的正(S)或反义(AS) DNA寡聚体，然后通过RNA pull-down实验鉴定circITGB6结合的蛋白。在circITGB6的潜在相互作用蛋白中，以最高丰度(独特肽= 25，覆盖率= 48%)和最高评分(Score Sequest HT = 346.9)鉴定了一种RNA结合蛋白，胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3 (IGF2BP3)(图1b)。使用反义探针(图1c)或体外转录和环状的circITGB6(图1d)验证了circITGB6与IGF2BP3的关联。此外，使用抗IGF2BP3抗体的RNA免疫沉淀(RIP)实验进一步证实了IGF2BP3和circITGB6之间的相互作用(图1e)，其中CD44 mrna作为阳性对照。研究人员证实了内源性circITGB6和IGF2BP3在A549细胞中的细胞质共定位，而不受circITGB6敲低或TGFβ应激的影响。因此，本研究结果强烈支持circITGB6和IGF2BP3之间的相互作用不是细胞类型/组织特异性的。为了研究IGF2BP3是否参与circITGB6的促进转移作用，研究人员生成了两个独立的靶向IGF2BP3的shRNAs，并将其递送到circITGB6- OE稳定细胞中。结果表明，敲低IGF2BP3减弱了circITGB6对EMT标志物表达(图1g)和细胞迁移(图1h)的影响。综上所述，IGF2BP3可能作为circitgb6相关因子促进EMT进程和细胞迁移。图1：circITGB6与IGF2BP3相互作用促进肿瘤转移鉴于circITGB6在肿瘤转移中的关键作用及其与癌症进展的相关性，研究人员想知道circITGB6是否可能成为促进转移肿瘤的潜在治疗靶点。为此，研究人员制备了特异性靶向circITGB6连接位点的siRNA，并验证了其对circITGB6而非ITGB6转录本的选择性衰减作用(图2e)。研究结果表明，通过siRNA靶向circITGB6是一种有前景的癌症治疗策略。图2：靶向circITGB6可有效抑制肿瘤转移研究结论 03 在这项研究中，研究人员确定了一个来自ITGB6的高度保守的circRNA, circITGB6 (hsa_circ_0056856)，被TGFβ稳健地诱导，并且在人类转移性癌症样本中显著上调。此外，circITGB6还能诱导EMT过程并促进多种肿瘤的体内转移。另外，circITGB6的促进转移作用很大程度上归因于其与IGF2BP3直接相互作用以稳定PDPN mRNA的能力，而PDPN mRNA编码一个诱导EMT和转移的关键效应蛋白。重要的是，体内递送PEI包覆的circITGB6 siRNA复合物显著抑制肝转移，并延长肝转移小鼠的生存期。本研究结果表明，circITGB6是一个关键的TGFβ效应因子和癌症治疗的潜在治疗靶点。参考资料：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-42571-1#Sec13

NIBS/清华大学汤楠及浙江大学/南京医科大学陈静瑜共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“Aberrant differentiation of epithel 组织学分析显示，百草枯毒性严重破坏了肺泡结构。在百草枯损伤的肺中，PDPN+肺泡1型(AT1)上皮细胞缺失，而proSPC+肺泡2型(AT2)上皮细胞显著减少。相反，这些区域充满α-SMA+肌成纤维细胞。存活的proSPC+ AT2细胞主要聚集在百草破损伤肺的周围，少数分散在远端气道周围。为了研究严重损伤肺的修复程序，作者进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析。共获得了19,171个转录组的全面收集，这些转录组被注释为四种广泛的细胞类型组：EPCAM+上皮细胞(n = 4120)， DCN+基质细胞(n = 2491)， PTPRC+免疫细胞(n = 10,431)和CDH5+内皮细胞(n = 2129)。基于典型谱系标记和个体细胞类型的不同分子特征，在百草枯损伤的肺中共鉴定出45种细胞类型/状态。 EPCAM+上皮细胞的无偏聚类分析揭示了十个不同的亚群。与免疫染色结果一致，没有PDPN+ AT1细胞群，表明百草枯损伤肺中完全失去了气体交换单位。这10个亚群包括SFTPC+ AT2细胞和气道上皮细胞的9个亚群，后者包括7种经典定义的细胞类型(基底细胞、MUC5AChigh杯状细胞、SAAhigh杯状细胞、scgb1a11low杯状细胞、棒状细胞、纤毛细胞和肺神经内分泌细胞)和两种中间状态(分化基底细胞和分化棒状细胞)。分化的基底细胞同时表达基底细胞标记物(KRT5和KRT15)和杯状细胞标记物(SERPINB3、SERPINB4和CLCA2) ，表明它们是杯状细胞的祖细胞。新鉴定的分化俱乐部细胞表达俱乐部细胞(SCGB3A2和SCGB1A1)和杯状细胞(MUC5B)的标记物。鉴于杯状细胞被认为是终末分化的细胞类型，正在分化的俱乐部细胞可能代表俱乐部细胞向杯状细胞分化的中间阶段。 百草枯损伤的人肺异常上皮修复程序（图源自Cell Discovery ） 在健康供肺中，EPCAM+上皮细胞包括肺泡上皮细胞(AT1和AT2细胞)和气道上皮细胞，肺泡上皮细胞占EPCAM+细胞总数的40%以上。然而，在百草枯损伤的肺中，肺泡上皮细胞（AT2细胞群）的比例显著下降至9.4%，而气道上皮细胞的比例则增加到90.6%。具体而言，气道干/祖细胞的比例，包括基底细胞(27.4%)、俱乐部细胞(17.5%)、分化基底细胞(7.4%)和分化俱乐部细胞(4.7%)，显著增加。这些发现表明，百草枯损伤的肺经历了积极的气道修复程序，但肺泡修复程序不充分。 研究分析显示，基底细胞具有更高的分化基底细胞的倾向。俱乐部细胞可以通过分化的俱乐部细胞分化为杯状细胞，这支持了俱乐部细胞分化为杯状细胞的中间阶段的观点。先前利用小鼠肺损伤模型的研究表明，气道祖细胞可以分化为AT2和AT1细胞。然而，分析显示，在百草枯损伤的肺中，基底细胞、分化的基底细胞和俱乐部细胞分化为AT2细胞的概率有限。相反，在百草枯损伤的肺中，AT2细胞表现出更高的分化为俱乐部细胞的倾向。综上所述，这些结果表明，副损伤肺中的AT2细胞和气道干/祖细胞再生肺泡上皮的能力显著降低，最终导致气体交换单位的不可逆转损失。 该研究通过实验证明，百草枯损伤肺上皮再生程序。百草枯中毒后大量细胞死亡，导致免疫细胞显著浸润，气体交换单元丧失，肺纤维化，导致肺组织广泛缺氧微环境。这种微环境可能通过激活NOTCH信号和破坏气道和肺泡干细胞/祖细胞的分化来促进异常修复程序，从而加剧肺组织损伤。该研究结果表明，肺移植可能是严重百草枯中毒患者唯一可行的治疗方法。重要的是，作者研究强调了适当的微环境在再生功能肺泡单位中的关键作用，这取决于新形成的AT1细胞的分化。由于缺氧是严重肺部疾病的共同特征，未来针对缺氧肺微环境的治疗策略，如减少缺氧或抑制NOTCH信号，可能有望治疗严重肺损伤。