刘瑞欣、陈鹏等新突破，30分Cell子刊2文聚焦肠菌代谢与宿主健康

2023-12-06

微生物疗法临床研究

12月06日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：菌群代谢，丙酸，药物肝损伤，生物材料，睡眠，肾病，消化系统疾病，临床试验，菌群移植。刘瑞欣等Cell子刊：锁定肠菌产丙酸促进肠道稳态的关键酶 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 在多形拟杆菌（Bt）中鉴定出参与丙酸生物合成的甲基丙二酰-辅酶A变位酶（MCM）基因操作子；② 构建MCM缺陷型Bt菌株，通过无菌小鼠定植和体外实验表明，MCM介导的丙酸生成促进杯状细胞分化和粘液相关基因表达；③ 肠道类器官实验表明，MCM生成的丙酸一定程度上通过作用于受体GPR41，促进杯状细胞分化；④ 野生型Bt对DSS诱导的结肠炎有保护作用，而MCM缺陷型菌株无此效果，补充丙酸可恢复。【主编评语】丙酸是一种短链脂肪酸，由菌群发酵纤维产生。丙酸可调节免疫和代谢，发挥有益健康的作用。多形拟杆菌等关键肠道细菌会产生丙酸，但其生化途径和具体功能仍待研究。上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣、王计秋、王卫庆、宁光与团队在Cell Host and Microbe发表的一项最新研究中，鉴定出拟杆菌中参与丙酸生物合成的关键酶——甲基丙二酰-辅酶A变位酶，并证明该途径可促进肠道杯状细胞分化和粘液完整性，从而帮助抵抗结肠炎，维持肠道稳态。（@mildbreeze）【原文信息】 Bacteroides methylmalonyl-CoA mutase produces propionate that promotes intestinal goblet cell differentiation and homeostasis 2023-12-05, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.005 陈鹏等Cell子刊：口服镁调节肠菌代谢，预防对乙酰氨基酚的肝脏损伤 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 菌群移植表明，口服镁可通过作用于肠道菌群，在小鼠和猪中预防对乙酰氨基酚（APAP）引起的急性肝衰竭（ALF）；② 口服镁可改变人和小鼠的肠道菌群组成，富集双歧杆菌，并改变双歧杆菌代谢，促进生成吲哚-3-羧酸（I3C），从而对ALF起保护作用；③ 细菌基因敲除和工程菌实验表明，甲酸C-乙酰转移酶（pflB）是双歧杆菌中生成I3C的关键酶；④ 机制上，I3C通过结合并抑制CYP2E1酶活，减少APAP代谢产生的有害中间体，降低肝细胞氧化损伤。【主编评语】过度使用对乙酰氨基酚（APAP）是急性肝衰竭（ALF）的常见原因。在ALF中，APAP被CYP2E1等酶代谢并转化为活性物质，从而导致氧化损伤和肝衰竭。Cell Host and Microbe最新发表了来自南方医科大学陈鹏、马强、姜勇与团队的最新研究，揭示了口服镁通过改变肠道菌群（尤其双歧杆菌）代谢，生成特定代谢物，从而预防对乙酰氨基酚引起的ALF。（@mildbreeze）【原文信息】 Oral magnesium prevents acetaminophen-induced acute liver injury by modulating microbial metabolism 2023-12-05, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.006 瑞金医院：靶向肠道的爆炸水凝胶微球，促进尿酸排泄 Advanced Materials——[29.4] ① 构建出一种含尿酸酶的肠道靶向爆炸性水凝胶微球，将尿酸酶固定在肠粘膜上通过上调肠上皮细胞尿酸转运蛋白，将尿酸从肠上皮细胞排泄到肠道中；② 体内外实验证实多巴胺和尿酸酶可通过肠道靶向爆炸微球在肠道内实现精确递送；③ 体外实验，模拟粘膜固定尿酸酶可将尿酸水平降低37%，体内实验，微球可增加27.6%粪便尿酸排泄，降低71%血尿酸；④ 16S测序显示微球可增加嗜粘蛋白阿克曼氏菌和疣微菌目，并抑制痛风常见菌如拟杆菌门，改善肠道稳态。【主编评语】嘌呤可在肠道微环境中转化为尿酸，引发代谢性疾病，尤其是痛风，同时尿酸排泄受损。然而，增加尿酸排泄仍然是一个挑战。近日，瑞金医院Wenguo Cui及团队在Advanced Materials发表最新研究，构建出一种含尿酸酶的肠道靶向爆炸性水凝胶微球，可将尿酸从肠上皮细胞排泄到肠道中。通过体内外实验证实，该水凝胶微球降尿酸的效果显著，还可以调节肠道菌群进而维持肠道稳态，可用于痛风治疗，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Intestine-targeted Explosive Hydrogel Microsphere Promotes Uric Acid Excretion for Gout Therapy 2023-11-23, doi: 10.1002/adma.202310492 厌氧菌或参与阻塞性睡眠呼吸暂停的形成 EBioMedicine——[11.1] ① 纳入1117名西班牙裔/拉丁裔个体，探究肠道微生物组组成和功能与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）严重程度的关系；② 校正临床、生活方式和并发症后，多种罕见厌氧人类病原体与OSA严重程度相关，为毛螺菌属、放线菌属、金杆菌属和真杆菌属成员；③ 功能分析揭示OSA严重程度与微生物组酶功能间存在49项显著关联，包括许多与厌氧相关的过程；④ 严重OSA与血液甘氨酸和谷氨酰胺的消耗有关，但饮食和基因表达均未显示这些氨基酸的产生或消耗发生改变。【主编评语】阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠障碍，有多种代谢危险因素。EBioMedicine近期发表的文章，发现厌氧细菌群落是OSA病理生理学一个新的组成部分。这些是在OSA特有的缺氧环境中建立的。提出猜想，这些细菌会消耗正常人体稳态和肌肉张力所需的某些氨基酸，从而导致OSA表型，这个猜想需要更多的研究进行验证。（@章台柳）【原文信息】 Anaerobic pathogens associated with OSA may contribute to pathophysiology via amino-acid depletion 2023-11-24, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104891 多部位微生物群改变是肾结石形成的标志? Microbiome——[15.5] ① 比较了83名结石患者（SF）和30名健康对照（HC）口腔、尿液和粪便微生物群；② 通过扩增子和鸟枪法宏基因组测序，均发现SF患者多部位存在菌群失调现象；③ 相比HC，SF患者尿液和菌群多样性降低、分类结构改变、功能性生物能崩溃并伴有毒力相关基因标记富集，维生素产生、丁酸生物合成和核心有益类群等健康标志被毒力因子、抗生素耐药元件和病原菌取代，但差异未扩展到草酸盐代谢；④ 多部位菌群改变是SF标志，其变化可能由有害环境因素导致。【主编评语】对肾结石病 (KSD) 中微生物群参与的调查主要集中在肠道细菌潜在的草酸盐处理能力以及与抗生素暴露的相关性增强。近日，西安大略大学研究人员在Microbiome发表最新研究，通过比较83名结石患者和30名健康对照的口腔、尿液和粪便微生物群，发现患者存在多部位微生物群失调现象，其变化可能由有害环境因素导致，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Multi-site microbiota alteration is a hallmark of kidney stone formation 2023-11-25, doi: 10.1186/s40168-023-01703-x AGA临床实践更新：关于嗳气、腹气胀和腹胀的评估和管理 Gastroenterology——[29.4] ① 临床病史、身体检查和阻抗pH监测有助鉴别胃内和胃上嗳气；② 治疗胃上嗳气包括脑肠行为疗法，认知行为疗法、膈肌呼吸、言语疗法、中枢神经调节剂等；③ 对于腹胀，饮食限制、呼气试验、血清学检测、腹部影像学检查、上消化道内镜检查、胃排空检查、肛直肠生理学检查等需按患者身体症状相应安排；④ 低FODMAP饮食需由消化科营养师监测治疗，不推荐益生菌；⑤ 按腹胀患者症状，可采用生物反馈疗法、便秘药物、心理疗法和中枢神经调节剂。【主编评语】嗳气、腹气胀和腹胀都是非常普遍的胃肠道症状，也是患者去胃肠病门诊就诊的最常见原因。这些症状通常会让人衰弱，影响患者的生活质量。Gastroenterology近期发表的文章，发表了相关的美国胃肠病学会（AGA）临床实践更新，为临床医生提供基于对照试验和观察数据的最佳实践建议，一共15条建议，涵盖临床特征、诊断和管理考虑，包括饮食、肠道导向行为和药物治疗。（@章台柳）【原文信息】 AGA Clinical Practice Update on Evaluation and Management of Belching, Abdominal Bloating, and Distention: Expert Review 2023-07-13, doi: 10.1053/j.gastro.2023.04.039 NEJM：elafibranor显著改善原发性胆汁性胆管炎 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 招募对熊去氧胆酸反应不足或副作用不可接受的原发性胆汁性胆管炎患者161名，随机分为Elafibranor（E药）或安慰剂治疗；② E药和安慰剂组观察到生化反应的比例分别是51%、4%；③ 在第52周，E药组15%患者的碱性磷酸酶水平正常化，而安慰剂组没有一人；④ 在具有中度至重度瘙痒的患者中，WI-NRS从基线到第52周的变化在两组之间没有显著差异；⑤ 与安慰剂相比，E药发生更多的不良事件包括腹痛、腹泻、恶心和呕吐。【主编评语】原发性胆汁性胆管炎是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是叶间胆管破坏，导致胆汁淤积和肝纤维化。elafibranor是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α和δ双重激动剂，其是否能够治疗原发性胆汁性胆管炎还需要临床试验。New England Journal of Medicine发表文章，报道了一项多国家、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，结果显示在原发性胆汁性胆管炎患者中，elafibranor可显著改善胆汁淤积的相关生化指标。（@章台柳）【原文信息】 Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis 2023-11-13, doi: 10.1056/NEJMoa2306185 肾脏损伤-肠道淋巴功能失调的恶性循环（综述） Circulation Research——[20.1] ① 肠道淋巴系统结构和作用独特，能吸收和运输大分子，参与肠道免疫监视；② 肾脏损伤会破坏肠道上皮细胞完整性、引发菌群失调、脂质代谢紊乱、炎性细胞浸润和钠积聚，进而影响淋巴系统，造成淋巴管增大、淋巴流量增加、改变肠系膜淋巴组成并导致淋巴功能障碍；③ 改变淋巴系统的治疗药物分为：VEGFC激活剂/抑制剂调节淋巴管生成，ROCK (Rho激酶）抑制剂调节淋巴管完整性，ATP门控钾拮抗剂调节淋巴管收缩性，抗炎/抗氧化剂改变淋巴环境。【主编评语】肾脏疾病与肾脏以外的许多器官的不良后果有关，包括心脏、肺、大脑和肠道。肾脏肠道相互作用会引发肠上皮损伤、菌群失调和尿毒症毒素的产生。Circulation Research对此进行了总结性的讨论。（@好雨）【原文信息】 Intestinal Lymphatic Dysfunction in Kidney Disease 2023-04-27, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321671 多次粪菌移植或可治疗慢性抗生素抵抗性结肠袋炎 Microbiome——[15.5] ① 结肠袋炎患者接受两到三次粪菌移植（FMT），并对供体和受体的肠道转录组进行纵向病理研究；② 相比于健康供体，患者参与氨基酸、共因子和B族维生素生物合成的基因表达下降，丁酸生物合成、胆汁酸代谢和胰蛋白酶等功能基因的表达也低很多；③ FMT后，这些活性短暂地增加，总体宏转录组图谱与相应供体类似，临床标志物粪便钙卫蛋白的水平与宏转录组数据一致；④ 所有患者在最后一次FMT后出现缓解，其中两名患者的微生物群活性特征与供体不同。【主编评语】回肠袋-肛门吻合（IPAA）是溃疡性结肠炎（UC）经过全直肠结肠切除术之后的标准护理。大约50%的患者会经历结肠袋炎症，抗生素是主要的治疗方法，但5-10%的患者会出现抗生素耐药。粪便菌群移植（FMT）治疗UC具有疗效，但对抗生素耐药的结肠袋炎是否具有治疗效果尚不清楚。Microbiome近期发表的文章，结肠袋炎患者接受两到三次粪菌移植（FMT）可以诱导病症的缓解。这说明FMT触发了患者微生物群向健康方向的活动转变，需要重复才能达到临界阈值。（@章台柳）【原文信息】 Engraftment of essential functions through multiple fecal microbiota transplants in chronic antibiotic-resistant pouchitis—a case study using metatranscriptomics 2023-12-01, doi: 10.1186/s40168-023-01713-9 何兴祥等：洗涤菌群移植或可改善特应性皮炎（案例报告） Frontiers in Immunology——[7.3] ① 纳入1例特应性皮炎青少年患者通过洗涤菌群移植（WMT）干预，共3个疗程（每疗程连续3天，间隔1个月），并收集皮肤、血液和粪便样品；② WMT干预后可有效控制患儿瘙痒、皮肤明显好转、皮损处金黄色葡萄球菌显著减少；③ 特应性皮炎评分、湿疹面积、皮肤病生活质量指数评分等显著下降，血清嗜酸性粒细胞比率、TNF-α和IL-6水平降低至正常水平；④ WMT后肠道菌群多样性增加，双歧杆菌丰度显著增加，且治疗期间及1年随访期间均未发生不良事件。【主编评语】特应性皮炎是一种具有慢性、瘙痒性、炎症性特点，且具有遗传倾向的过敏反应性皮肤病，特应性皮炎的多数患者由婴儿湿疹反复发作迁延而成。近日，广东药科大学第一附属医院消化内科何兴祥及团队在Frontiers in Immunology发表最新案例报告，纳入1例特应性皮炎青少年患者通过洗涤菌群移植干预，结果显示移植成功后可改善青少年男孩特应性皮炎皮肤损伤和肠道菌群稳态，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Washed microbiota transplantation: a case report of clinical success with skin and gut microbiota improvement in an adolescent boy with atopic dermatitis 2023-11-15, doi: 10.3389/fimmu.2023.1275427 感谢本期日报的创作者：mildbreeze，danny，accepted，阿当，章台柳，DM，九卿臣点击阅读过去10天的日报： 12-05 | 3篇Immunity重磅研究，聚焦肠道与免疫 12-04 | 菌群与癌症治疗，100分综述一文讲透 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展 11-29 | 菌群寻宝：2篇Nature子刊深挖菌群中的抗菌肽 11-28 | 2篇高分研究，挖掘调节免疫的潜在益生菌 11-27 | 20年大队列新证：吃阿司匹林能否降低癌症风险？ 11-26 | Nature子刊：中年开始健康饮食，对寿命的影响有多大？