用诺奖成果解决脑内问题
2024-02-24
临床结果核酸药物临床2期
对于阿尔兹海默症等痴呆症，很多情况下，目前较为广泛的做法是直接靶向脑内的错误折叠蛋白聚集物，但是近几年来这一方法产生了诸多争议，这些疗法也无法做到预防或根治。例如已上市的两款Aβ抗体，aducanumab在争议中上市，也在争议中逐步退市。lecanemab虽然确实证明了能延缓认知水平的下降，但是仍然存在诸如脑水肿等副作用。销售额也不如卫材自身预期。在这种情况下，一些另辟蹊径的做法或许可能为这一问题带来解答。罗格斯大学的一个研究小组打算从排毒方面入手，通过激动离子通路来加速脑脊液废物排出，而不必直接靶向脑内蛋白聚集体。可以说这一研究建立在近十年来的几项重大发现之上。大脑的废物排出系统尽管在过去的几千年里解剖了数百万个大脑，但引流大脑废物的淋巴管的存在一直被忽视，直到2015年，弗吉尼亚大学医学院的研究人员才发现，大脑是可以通过那些曾被认为不存在的淋巴管与免疫系统相连的。（如下图所示，左边为曾经认为的淋巴系统，右边为2015年证实的淋巴系统）因为这些淋巴管离血管很近，以至于长久以来没人发现它们。后来，赫尔辛基大学的Kari Alitalo领导的另一个研究小组也在《实验医学杂志》上报告了这些淋巴管的发现。随后的研究更证实，这些具有清除废物功能的淋巴管可能在阿尔茨海默氏症的发展中起着重要作用。当然仅仅有淋巴管还不够，如何调控这些淋巴管来排出更多废物是治疗阿尔兹海默症等痴呆症的可行方法之一。诺奖的转化而近年来的诺奖发现正好为研究人员提供了敲门砖。2010年雅顿·帕塔普蒂安将把200多个可能与细胞感受压力有关的离子通道基因挨个用RNAi（RNA干扰）技术逐一敲除，以确定细胞是否还能感受压力，直到敲到第100多个的时候，才找到一个关键基因，后来他们把这个基因命名为Piezo1，而这种机械压力感受离子通道是哺乳动物中发现确立的首类机械门控阳离子通道家族，共包含Piezo1和Piezo2两个成员。而雅顿·帕塔普蒂安也因为这一成果获得了2021年的诺奖。而接上Pizeo1研究的同样来自雅顿·帕塔普蒂安团队，他们从325万种化合物中筛选出了一款能够选择性激活Piezo-1的小分子药物Yoda-1。但当时该研究团队还尚未确定到阿尔兹海默症等领域，正着重于调控机械痒中的关键作用。从颅缝早闭到阿尔兹海默症罗格斯大学的团队在研究患有颅缝早闭症的小鼠模型。颅缝早闭症是一种颅骨畸形，会增加颅骨内的压力，降低形成、维持和使用大脑网络的能力，严重情况下会导致患儿智力障碍和精神错乱。他们发现，由于这种疾病会在颅骨内产生过度压力，这种额外的压力损害了大脑的淋巴系统，抑制了脑脊液的流动，从而抑制了排出废物的能力。而积蓄的废物无法排除可能是患儿出现症状的原因之一。为了弥补这些缺陷，研究人员就打算通过Yoda-1激活Piezo-1。试验证明，这种药物可以降低颅内压，使颅缝闭塞的新生小鼠发育并维持正常的淋巴血管系统，从而支持脑脊液流入大脑并将其废物排入淋巴结的能力。而在以前未经治疗的老年成年小鼠中使用Yoda1可以改善脑膜淋巴和淋巴功能，使看起来衰老的大脑废物清除系统再次显得年轻。总结总的来说，lecanemab等药物在市场上的受认可程度仍有待观察，而通过其他途径或许能够提供更加安全便捷，也易于接受的治疗方式。参考来源：Matrongolo MJ, Ang PS, Wu J, Jain A, Thackray JK, Reddy A, Sung CC, Barbet G, Hong YK, Tischfield MA. Piezo1 agonist restores meningeal lymphatic vessels, drainage, and brain-CSF perfusion in craniosynostosis and aged mice. J Clin Invest. 2023 Nov 2;134(4):e171468. doi: 10.1172/JCI171468. PMID: 37917195; PMCID: PMC10866656.Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels, DOI: 10.1038/nature14432
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