PIEZO1

03月22日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：癌症免疫治疗，老年人，IBD，营养不良，吲哚，肥胖，食欲调控，减肥手术，睡眠，糖尿病，碳水化合物，荃信生物，四川菊乐，翌圣生物，新华健康，赫力昂，诺和新元。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 陈豪燕/张有为/黄永瀚/洪洁Cell子刊：癌症免疫治疗对老年人更有效？与肠道菌群有关 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、洪洁团队联合徐州医科大学张有为、香港大学黄永瀚团队揭示了老年癌症患者中特定肠道菌群类型可提高免疫检查点阻断治疗（ICB）的反应性，为个性化癌症免疫治疗提供了新的途径；② 对25项小中型ICB试验进行荟萃分析，发现老年人对ICB治疗的反应性更强；③ 单细胞测序发现老年患者肿瘤微环境中耗竭和细胞毒性T细胞标记物显著上调；④ 鉴定发现一种与老年患者免疫治疗结果改善相关的衰老富集肠型，且小鼠粪菌移植实验进一步证实其增强治疗敏感性和重塑肿瘤微环境的潜力；⑤ 本研究突出了在为癌症患者制定免疫治疗策略时考虑与年龄相关的免疫变化和肠道菌群组成的重要性。 【原文信息】 A specific enterotype derived from gut microbiome of older individuals enables favorable responses to immune checkpoint blockade therapy 2024-03-20 , doi: 10.1016/j.chom.2024.03.002 Cell子刊：饮食、微生物及其代谢物相互作用调节IBD Cell Host and Microbe——[30.3] ① 缺乏膳食纤维的肠道微生物群能在IL10-/-小鼠中诱发致命性结肠炎，这一过程首先由天然杀伤细胞的扩增和某些细菌的免疫球蛋白A涂层的改变触发；② 黏液降解细菌的活性增加，导致黏液变薄的区域首先发炎，随后由Th1免疫反应推动致命性结肠炎的发展；③ 缺乏膳食纤维的全肠内营养（EEN）饮食虽然也会导致黏液减少，但通过增加抗炎细菌代谢物异丁酸，发挥了抗炎作用；④ 本研究揭示了在遗传易感宿主中，饮食、微生物组及代谢物通过不同机制共同调控炎症性肠病（IBD）的过程。 【原文信息】 Opposing diet, microbiome, and metabolite mechanisms regulate inflammatory bowel disease in a genetically susceptible host 2024-03-20 , doi: 10.1016/j.chom.2024.03.001 Nature子刊：Prevotella copri在治疗营养不良中的作用机制 Nature Microbiology——[28.3] ① 在营养不良的孟加拉儿童中，MDCF-2（一种靶向微生物群的补充食品 ， 成分包括鹰嘴豆粉、大豆粉、花生酱和青香蕉浆，富含半乳糖和甘露聚糖等多糖）能显著改善体重增长，其功效与 Prevotella copri 菌株表达的多糖利用途径相关；② 通过对无菌小鼠的研究，发现含有 P. copri 的菌群能够促进体重增长，并调节肠上皮细胞内的能量代谢；③ 研究还发现 P. copri 与其他微生物（如婴儿双歧杆菌）存在相互作用，它们的组合促进了肠道上皮细胞中营养物质的吸收和代谢；④ 这些发现为未来治疗营养不良提供了潜在的微生物干预策略。 【原文信息】 Prevotella copri and microbiota members mediate the beneficial effects of a therapeutic food for malnutrition 2024-03-19 , doi: 10.1038/s41564-024-01628-7 国内团队：菌群衍生的吲哚如何介导微生物间通讯并调控肠稳态？ Microbiome——[15.5] ① 中国农业大学曾祥芳团队揭示了肠道菌群衍生的吲哚通过微生物间交叉喂养机制，缓解肠炎并调节菌群，为治疗或预防菌群失调驱动的疾病提供了新思路；② 乳酸杆菌代谢色氨酸产生吲哚-3-乳酸（ILA），通过促进关键细菌酶的表达，增强色氨酸代谢并生成其他吲哚衍生物如吲哚-3-丙酸（IPA）和吲哚-3-乙酸（IAA），有效缓解肠炎并调节肠道菌群；③ 在DSS诱导和IL-10-/-自发性结肠炎模型中，ILA、IPA和IAA均能减轻肠炎并调节肠道菌群；④ ILA可增加色氨酸代谢细菌的丰度，并提高酰辅酶A脱氢酶和吲哚乳酸脱氢酶的mRNA表达，从而促进IPA和IAA的产生；⑤ ILA依赖菌群介导微生物间交叉喂养，且在由柠檬酸杆菌或DSS诱导的菌群失调条件下特异性增强吲哚衍生物的产生。 【原文信息】 Microbiota-derived indoles alleviate intestinal inflammation and modulate microbiome by microbial cross-feeding 2024-03-19 , doi: 10.1186/s40168-024-01750-y 国内团队Nature子刊：靶向胃机械感受通道Piezo1或可治疗肥胖 Nature Metabolism——[20.8] ① 暨南大学许戈阳团队联合中山大学Chen Hui团队合作发现胃机械敏感通道Piezo1调节胃饥饿素的产生和食物摄入；② 与对照组相比，肥胖患者X/A样细胞中的Piezo1表达降低，而经袖状胃切除术后其表达增加；③ X/A样细胞中Piezo1特异性缺失的雄性和雌性小鼠表现出高胃饥饿素血症和过度进食且更易超重；④ Yoda1或胃珠植入激活PIEZO1可抑制胃饥饿素的产生，减少能量摄入并诱导小鼠体重减轻；⑤ Piezo1通过CaMKKII/CaMKIV–mTOR信号通路抑制胃饥饿素的产生；⑥ 本研究揭示了Piezo1在调节胃饥饿素的产生及食欲中的关键作用，为治疗肥胖提供了新靶点。 【原文信息】 Gastric mechanosensitive channel Piezo1 regulates ghrelin production and food intake 2024-03-11 , doi: 10.1038/s42255-024-00995-z Nature子刊：N-乳酰苯丙氨酸介导二甲双胍的减肥疗效 Nature Metabolism——[20.8] ① 本研究揭示了二甲双胍减轻体重的关键中介物质N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe），为理解其对能量平衡影响的机制提供了新见解；② 通过抑制复合体I、增加糖酵解通量和细胞内乳酸的作用，二甲双胍显著诱导Lac-Phe的生物合成；③ 在小鼠和两个独立的人类队列中，肠上皮CNDP2+细胞是Lac-Phe的主要生产源，而非巨噬细胞；④ Lac-Phe生物合成的基因敲除使得雄性小鼠对二甲双胍减少食物摄入和体重的效应产生抵抗；⑤ 大型人群基础观察队列研究支持Lac-Phe作为二甲双胍影响体重的下游效应物的角色。 【原文信息】 Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight 2024-03-18 , doi: 10.1038/s42255-024-00999-9 Nature子刊：降血糖又减食欲？“神药”二甲双胍新机制 Nature Metabolism——[20.8] ① 本研究发现，二甲双胍不仅能降低血糖，还能显著提高食欲抑制代谢物（Lac-Phe）的水平，为二甲双胍的附加益处提供了新见解；② 与肥胖的非T2D患者相比，肥胖T2D中Lac-Phe水平显著增加，并且这种增加可能是由二甲双胍而不是T2D本身驱动的；③ 无论是急性二甲双胍给药还是餐后，T2D患者和代谢健康的人的血液中Lac-Phe水平都上升；④ Lac-Phe随着二甲双胍剂量的增加而增加，且二甲双胍增加了至少五种N-乳酰氨基酸的水平。 【原文信息】 Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans 2024-03-18 , doi: 10.1038/s42255-024-01018-7 JAMA：接受减重手术或更有利于控制糖尿病病情 JAMA——[120.7] ① 长期跟踪研究显示，与医疗/生活方式管理相比，接受减重手术（包括Roux-en-Y胃旁路手术、袖状胃切除术或可调节胃束术）的2型糖尿病患者在7至12年的随访期内，展现出更优的血糖控制、较少的糖尿病药物使用以及更高的糖尿病缓解率；② 7年时，医疗/生活方式组的糖化血红蛋白（HbA1c）从基线8.2%下降了0.2%，减重手术组从基线8.7%下降了1.6%，7年时两组之间的差异为-1.4%，12年时为-1.1%；③ 糖尿病缓解在减重手术组中更为显著，7年和12年时的缓解率分别为18.2%和12.7%，而医疗/生活方式管理组的缓解率则为6.2%和0.0%；④ 减重手术组使用抗糖尿病药物更少；⑤ 尽管减重手术组出现了更多的贫血、骨折和胃肠道不良事件，但两组的主要心血管不良事件发生率和死亡率没有显著差异。 【原文信息】 Long-Term Outcomes of Medical Management vs Bariatric Surgery in Type 2 Diabetes 2024-02-27 , doi: 10.1001/jama.2024.0318 JAMA子刊：睡眠不足，糖尿病风险升高 JAMA Network Open——[13.8] ① 对英国生物样本库中247867名参与者进行研究，被分为正常睡眠、轻度短睡眠、中度短睡眠和极度短睡眠，探究习惯性短睡眠时长与成年人发展成T2D间的关联；② 中度短睡眠（每天5小时）和极度短睡眠（每天3-4小时）的人患T2D风险显著增加；③ 相比正常睡眠，每天睡眠5小时的人调整后的患T2D风险比（HR）为1.16，而每天睡眠3-4小时的人HR为1.41；④ 具有最健康饮食模式的人患T2D风险较低，但即使遵循健康饮食的人，睡眠不足与T2D风险增加间的关联仍然存在。 【原文信息】 Habitual Short Sleep Duration, Diet, and Development of Type 2 Diabetes in Adults 2024-03-04 , doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.1147 吃碳水影响睡眠吗？ Clinical Nutrition——[6.3] ① 随机对照试验发现，个性化饮食计划与运动训练相结合，可以显著延长睡眠时间，减少睡眠潜伏期，改善睡眠连续性，提高快速眼动期（REM）睡眠相对于总睡眠时间的比例，且与睡前碳水化合物类型或时间无关；② 参与者根据碳水化合物摄入的时间和类型被分为三组，经过四周的干预后，所有组别的睡眠起始潜伏期缩短，睡眠时长延长，睡眠效率提高，夜间觉醒次数减少；③ 参与者的睡眠结构没有显著变化，但是REM睡眠阶段占总睡眠时间的比例有所增加，参与者报告的主观睡眠质量得到改善，白天嗜睡情况减轻；④ 无论碳水化合物的类型或时间如何，结合运动的个性化饮食计划对睡眠质量的提升具有积极影响，然而，即使在能量和营养摄入相等的情况下，碳水化合物摄入的时间-营养调控和晚上碳水化合物摄入的质量也可能影响睡眠持续时间的变化。 【原文信息】 The effect of chrono-nutritional manipulation of carbohydrate intake on sleep macrostructure: A randomized controlled trial 2024-02-15 , doi: 10.1016/j.clnu.2024.02.016 荃信生物在港交所正式上市 ① 3月20日，荃信生物宣布在港交所正式上市；② 该公司成立于2015年，专注于开发治疗自身免疫性疾病及过敏性疾病的生物疗法；③ 目前，荃信生物拥有两个核心产品——IL-17A抑制剂QX002N和抗IL-4Rα单抗QX005N，分别处于3期和2期临床研究阶段；④ 此外，荃信生物还有其他7款在研产品，涵盖多种疾病的治疗，其中，IL-23p19抑制剂QX004N正在被开发用于治疗银屑病和克罗恩病；⑤ 该公司计划短期内聚焦推进广泛药物管线，以皮肤病作为优先切入口，同时推进风湿病、呼吸道疾病及消化道疾病候选药物。 【原文信息】 今日，荃信生物将在港交所正式上市！ 2024-03-20 , 医药观澜 重庆市中药研究院与四川菊乐股份签署战略合作协议 ① 3月11日，重庆市中药研究院与四川菊乐股份签署战略合作框架协议，双方将围绕“营养+健康理念”开发系列产品，服务人民健康；② 合作旨在推动川渝大健康产业高质量发展，共同努力为成渝地区双城经济圈建设做出贡献；③ 菊乐股份是西南地区最大的乳制品生产及销售企业之一，前身为1966年设立的原成都化学制药厂；④ 重庆市中药研究院将利用其科研实力，为菊乐乳制品提供科技支持。 【原文信息】 强强联合！重庆市中药研究院与四川菊乐股份签署战略合作协议 2024-03-14 , 雪球 翌圣生物终止科创板IPO ① 3月20日，上交所官网显示，翌圣生物科技（上海）股份有限公司的科创板IPO已终止；② 翌圣生物原计划通过IPO募资11.09亿元，主要用于生物试剂的研发、生产与销售；③ 2022年11月23日，上交所科创板上市委发布公告称，取消其上市申请的审议；④ 翌圣生物成立于2014年，专注于蛋白质改造和酶进化技术，产品广泛应用于生命科学研究、诊断与检测和生物医药等领域。 【原文信息】 翌圣生物终止科创板IPO，原计划募资11.09亿元 2024-03-21 , 医药魔方 新华健康与赫力昂达成战略合作协议 ① 3月18日，山东新华健康科技有限公司与赫力昂中国签署战略合作协议；② 新华健康成为赫力昂旗下品牌善存和钙尔奇的一级分销商，并与多家二级分销商签订了年度分销合同；③ 京东健康作为第三方平台，将对本次合作给予支持，并利用资源优势为双方品牌提供服务；④ 此次合作标志着新华健康在健康产品领域的战略规划进一步推进，从而为消费者提供更全面的营养健康产品和服务。 【原文信息】 新华健康与国际知名健康品牌赫力昂达成战略合作 2024-03-19 , 新华健康科技 诺维信与科汉森官宣合并后新中文名「诺和新元」 ① 3月20日，诺维信和科汉森宣布合并后的官方中文名为“诺和新元”；② “诺和新元”代表着承诺、和合、创新和新起点，体现中国传统文化内涵；③ 2022年12月，科汉森与诺维信宣布达成合并协议；④ 2024年1月29日，诺维信和科汉森两家公司的合并正式完成；⑤ 新公司在中国拥有超过1100名员工及多处生产基地和研发中心，未来将先继续使用“诺维信”或“科汉森”的注册公司名称开展业务，直至名称正式变更。 【原文信息】 诺维信、科汉森官宣合并后中文名：诺和新元 2024-03-20 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，注册营养师陈彬林，RZN，章台柳，九卿臣，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病 0315 | 顶刊小高潮：王良静等Cell重磅突破，Science三文聚焦肠菌 0314 | 今日Nature：抵御肠道感染，菌群色氨酸代谢物有新招 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？ 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞

引言胃饥饿素主要由胃X/A样细胞产生，向中枢神经系统发出饥饿信号，刺激食欲。目前尚不清楚X/A样细胞是否能感知胃胀，从而调节胃饥饿素的产生。2024年3月11日，暨南大学许戈阳及中山大学Chen Hui共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Gastric mechanosensitive channel Piezo1  regulates ghrelin production and food intake”的研究论文，该研究发现胃机械敏感通道Piezo1可以调节胃饥饿素的产生和食物摄入。研究表明，与对照组相比，肥胖患者X/A样细胞中的PIEZO1表达降低，而袖胃切除术后则升高。在X/A样细胞中特异性丧失Piezo1的雄性和雌性小鼠表现出高胃饥饿素血症和贪食，并且更容易超重。这些表型与胃CaMKKII/ CaMKIV-mTOR信号通路的损伤有关。Yoda1或胃头植入激活PIEZO1可抑制胃饥饿素的产生，减少能量摄入并诱导小鼠体重减轻。Piezo1通过CaMKKII/ CaMKIV-mTOR途径抑制生长素的产生可以在生长素产生细胞系mHypoE-42中重现。该研究揭示了X/A样细胞的PIEZO1对胃饥饿素产生和食欲的机械调节，这为抗肥胖治疗提供了一个有希望的靶点。当能量摄入超过消耗时，就会产生正能量平衡，从而导致体重增加，最终导致肥胖。进食行为是由一组作用于下丘脑食欲中心的激素信号控制的。胃饥饿素(Ghrelin)是一种主要由胃X/A样细胞产生的肽激素，是胃进餐起始的关键调节因子。它在禁食时增加，在喂食后减少。在Prader-Willi综合征(一种以不控制饮食和严重肥胖为特征的遗传性疾病)患者中观察到胃饥饿素水平升高。输注胃饥饿素可刺激动物和人类的食欲，而靶向胃饥饿素的RNA spiegelmer和抗体可阻断其生物活性，并迅速减少食物摄入量和体重，这表明精确调节胃饥饿素的产生是维持能量平衡的关键。胃饥饿素基因编码一种由117个氨基酸组成的胃饥饿素前体蛋白，经过进一步加工和修饰，形成去酰化的胃饥饿素和酰化的胃饥饿素。营养物质和激素会影响胃饥饿素的合成和分泌。之前的研究表明，哺乳动物胃粘膜中的雷帕霉素(mTOR)信号通路靶点与胃肠道的能量感应密切相关，并通过产生胃饥饿素在营养可利用性和摄食行为的协调中起着至关重要的作用。这一发现解释了胃X/A样细胞在身体的内部环境中对变化做出反应时的“化学感应”；然而，食物在胃中的消化是一个多尺度的物理化学过程，不仅涉及化学信号，还涉及机械信号。与胃粘膜的内分泌细胞一样，胃X/A样细胞是否能感知胃膨胀从而调节胃饥饿素的合成和分泌尚不清楚。揭示胃X/A样细胞的机械传感可以为外周器官“食欲”和“饱腹感”的产生提供理论基础，这将为人类肥胖的治疗策略提供新的见解。Piezo1在人和小鼠胃黏膜中的表达（Credit: Nature Metabolism）Piezos是一种新的机械敏感离子通道，在机械刺激后通过介导Ca2+和Na+内流将机械信号转化为电信号。Piezos在许多生理过程中起着至关重要的作用，比如听觉、触觉、本体感觉与血流调节。Piezos介导的胃伸展和饱腹感在果蝇和秀丽隐杆线虫中被观察到。在哺乳动物中，Piezo1被认为是胰岛素分泌和血清素合成的关键调节因子；然而，其在胃X/A样细胞中的作用尚不清楚。该研究揭示了胃X/A样细胞中Piezo1通道在感知机械拉伸中的作用，进而激活CaMKKII/ CaMKIV-mTOR信号通路，抑制胃饥饿素的合成和分泌，最终调节摄食行为。这些发现揭示了将Piezo1作为肥胖治疗方法的潜力，并为基于Piezo1调制的减肥干预措施的发展提供了理论基础。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-024-00995-z责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

对于阿尔兹海默症等痴呆症，很多情况下，目前较为广泛的做法是直接靶向脑内的错误折叠蛋白聚集物，但是近几年来这一方法产生了诸多争议，这些疗法也无法做到预防或根治。例如已上市的两款Aβ抗体，aducanumab在争议中上市，也在争议中逐步退市。lecanemab虽然确实证明了能延缓认知水平的下降，但是仍然存在诸如脑水肿等副作用。销售额也不如卫材自身预期。在这种情况下，一些另辟蹊径的做法或许可能为这一问题带来解答。罗格斯大学的一个研究小组打算从排毒方面入手，通过激动离子通路来加速脑脊液废物排出，而不必直接靶向脑内蛋白聚集体。可以说这一研究建立在近十年来的几项重大发现之上。大脑的废物排出系统尽管在过去的几千年里解剖了数百万个大脑，但引流大脑废物的淋巴管的存在一直被忽视，直到2015年，弗吉尼亚大学医学院的研究人员才发现，大脑是可以通过那些曾被认为不存在的淋巴管与免疫系统相连的。（如下图所示，左边为曾经认为的淋巴系统，右边为2015年证实的淋巴系统）因为这些淋巴管离血管很近，以至于长久以来没人发现它们。后来，赫尔辛基大学的Kari Alitalo领导的另一个研究小组也在《实验医学杂志》上报告了这些淋巴管的发现。随后的研究更证实，这些具有清除废物功能的淋巴管可能在阿尔茨海默氏症的发展中起着重要作用。当然仅仅有淋巴管还不够，如何调控这些淋巴管来排出更多废物是治疗阿尔兹海默症等痴呆症的可行方法之一。诺奖的转化而近年来的诺奖发现正好为研究人员提供了敲门砖。2010年雅顿·帕塔普蒂安将把200多个可能与细胞感受压力有关的离子通道基因挨个用RNAi（RNA干扰）技术逐一敲除，以确定细胞是否还能感受压力，直到敲到第100多个的时候，才找到一个关键基因，后来他们把这个基因命名为Piezo1，而这种机械压力感受离子通道是哺乳动物中发现确立的首类机械门控阳离子通道家族，共包含Piezo1和Piezo2两个成员。而雅顿·帕塔普蒂安也因为这一成果获得了2021年的诺奖。而接上Pizeo1研究的同样来自雅顿·帕塔普蒂安团队，他们从325万种化合物中筛选出了一款能够选择性激活Piezo-1的小分子药物Yoda-1。但当时该研究团队还尚未确定到阿尔兹海默症等领域，正着重于调控机械痒中的关键作用。从颅缝早闭到阿尔兹海默症罗格斯大学的团队在研究患有颅缝早闭症的小鼠模型。颅缝早闭症是一种颅骨畸形，会增加颅骨内的压力，降低形成、维持和使用大脑网络的能力，严重情况下会导致患儿智力障碍和精神错乱。他们发现，由于这种疾病会在颅骨内产生过度压力，这种额外的压力损害了大脑的淋巴系统，抑制了脑脊液的流动，从而抑制了排出废物的能力。而积蓄的废物无法排除可能是患儿出现症状的原因之一。为了弥补这些缺陷，研究人员就打算通过Yoda-1激活Piezo-1。试验证明，这种药物可以降低颅内压，使颅缝闭塞的新生小鼠发育并维持正常的淋巴血管系统，从而支持脑脊液流入大脑并将其废物排入淋巴结的能力。而在以前未经治疗的老年成年小鼠中使用Yoda1可以改善脑膜淋巴和淋巴功能，使看起来衰老的大脑废物清除系统再次显得年轻。总结总的来说，lecanemab等药物在市场上的受认可程度仍有待观察，而通过其他途径或许能够提供更加安全便捷，也易于接受的治疗方式。参考来源：Matrongolo MJ, Ang PS, Wu J, Jain A, Thackray JK, Reddy A, Sung CC, Barbet G, Hong YK, Tischfield MA. Piezo1 agonist restores meningeal lymphatic vessels, drainage, and brain-CSF perfusion in craniosynostosis and aged mice. J Clin Invest. 2023 Nov 2;134(4):e171468. doi: 10.1172/JCI171468. PMID: 37917195; PMCID: PMC10866656.Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels, DOI: 10.1038/nature14432