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CCR:科学家首次发现,耐药
卵巢癌
能细胞“催眠”同伙,促进
周围癌
细胞集体耐药!
2023-03-24
·
生物谷
信使RNA
这项研究报告了一种新的化疗耐药机制,即化疗可促进
静止态卵巢癌
细胞表达大量FST,并以旁分泌的方式影响其邻近
肿瘤
细胞的增殖和耐药。通过敲除
FST
或使用
FST
中和抗体可提高
肿瘤
细胞或小鼠
肿瘤
模型对化疗药物
卵巢癌
是女性常见恶性肿瘤之一。由于卵巢位于盆腔较深部,缺乏早期筛查方法,多数患者确诊时已是晚期,具有病程复杂,易复发,远期生存率低等特点。因此,
卵巢癌
成为了女性
生殖道肿瘤
诊治中的“硬骨头”。
手术和化疗是
卵巢癌
的常规治疗手段,其中约70%的患者经化疗后能够实现缓解,但大部分患者仍会对化疗药物耐药,最终导致
卵巢癌
治疗失败,但目前尚无较好的方法可以解决耐药问题。
不过近日,美国匹兹堡大学Ronald Buckanovich教授团队发表于
癌症
领域著名期刊Clinical Cancer Research的最新研究[1],为克服
卵巢癌
耐药带来了希望。该研究发现,化疗可通过激活转录因子NFATC4,使静止态
卵巢癌
细胞分泌大量卵泡抑制素(
follistatin
,
FST)
,从而促进周围
肿瘤
细胞耐药;而靶向
FST
在临床前研究中逆转了
卵巢癌
细胞的耐药,并提高了
卵巢癌
小鼠模型的存活率和生存期。
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来源: 生物谷
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在
肿瘤
中,有部分暂停增殖、处于G0期的细胞,被称为静止态癌细胞。由于化疗主要针对快速分裂的细胞,静止态癌细胞由于分裂缓慢而对化疗药物耐受,既往研究已经证明,静止态癌细胞在多种
癌症
的耐药中扮演了重要角色[2]。
静止态癌细胞在
卵巢癌
的化疗耐药中也起到重要作用[3]。Buckanovich教授团队在此前的工作中发现,转录因子NFATC4在
卵巢癌
肿瘤干细胞中高表达,化疗可激活
NFATC4
入核促进其发挥转录调控作用[4],从而诱导细胞进入静止状态并发生耐药。但是,其中的具体机制尚不清楚。
因此,研究团队这次首先通过体外实验,鉴定出受NFATC4调控的141个靶基因,其中
RCAN1
,
CNN1
,
COL3A1
,
FST
和
ANO1
的mRNA表达量上调最为明显。考虑到
FST
在卵巢的发育和功能中具有重要作用[5],并且临床发现
卵巢癌
患者血清中的
FST
也出现升高[6],研究团队决定探索
NFATC4
下游靶点
FST
的作用。
体外细胞实验证实,NFATC4确实能调控
FST
蛋白表达,且对
高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)
患者
肿瘤
组织中,不同分裂速度的癌细胞进行比较时,发现静止态癌细胞中
FST
表达量显著增高(P
用化疗药物
顺铂
或
紫杉醇
处理不同
卵巢癌
细胞系,可导致FST的mRNA表达量增加10-72倍,导致FST的蛋白表达量增加4-50倍,且静止态癌细胞是FST增加的主要来源,这部分细胞的
FST
分泌量大约是正常分裂癌细胞的3倍。
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来源: 生物谷
不同化疗药物(
紫杉醇
,
Taxol
;
顺铂
,Ciplatin)处理后不同
卵巢癌
细胞系FST分泌量的变化情况
同时,在
卵巢癌
肿瘤模型小鼠上也观察到化疗促进FST分泌的现象。那么这些大量分泌的FST,到底有什么用呢?
研究显示,高浓度FST处理可导致体外培养的
卵巢癌
细胞数量明显减少(P
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来源: 生物谷
不同浓度
FST
对不同
卵巢癌
细胞生长的影响
前面提到过,许多化疗药物主要针对的是快速分裂的癌细胞,而一旦细胞增殖速度减慢,药效肯定会大打折扣!
果然,研究团队发现FST能促进化疗耐药:与单独使用
紫杉醇
相比,联合FST处理时
肿瘤
细胞存活数量可提高1.5-2.5倍(P
值得一提的是,研究者们还通过细胞共培养实验证明,静止态癌细胞产生的
FST
可以旁分泌的方式,抑制其邻近快速分裂癌细胞的增殖。打个比方来说,静止态癌细胞就像花的花芯,而相邻的细胞就像花瓣,当化疗药物来袭时,静止态癌细胞就分泌FST来保护整个“花朵”。
在此过程中,更多的
肿瘤
细胞会进入静止状态,并进一步影响其周围更多的细胞,越来越多的耐药细胞也就随之产生,最终导致
癌症
复发。
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来源: 生物谷
FST可促进化疗药物(
紫杉醇
,
Taxol
;
顺铂
,
Cisplatin
)发生耐药
接下来,研究团队尝试将
FST
作为治疗靶点,使用
FST
中和抗体或CRISPR-Cas9敲除
FST
,均能显著增加
卵巢癌
细胞对化疗药物的敏感性(P
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来源: 生物谷
在化疗药物治疗同时FST敲除对
移植瘤
小鼠存活率和生存期的影响
最后,研究团队还比较了化疗前后
卵巢癌
患者体内
FST
的变化情况:与化疗前相比,患者
FST
水平在化疗后24小时后增加了1-3倍;而对数百名
卵巢癌
患者的TCGA数据分析发现,高水平
FST
与较低的生存率相关,表明
FST
也有望作为逆转人
卵巢癌
耐药的新靶点。
总的来说,这项研究报告了一种新的化疗耐药机制,即化疗可促进静止态
卵巢癌
细胞表达大量FST,并以旁分泌的方式影响其邻近
肿瘤
细胞的增殖和耐药。通过敲除
FST
或使用
FST
中和抗体可提高
肿瘤
细胞或小鼠
肿瘤
模型对化疗药物的敏感性。
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来源: 生物谷
FST介导的
卵巢癌
化疗耐药模式图
本次研究对
卵巢癌
的治疗具有重要意义,化疗目前仍是不可手术
卵巢癌
的有效治疗手段,减少耐药和复发将大大改善患者预后,而且
FST
是一种分泌性蛋白,因此是中和抗体的理想靶点,期待相关抗体药物能早日被成功研发出来。
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机构
-
适应症
卵巢癌
肿瘤
靶点
FST
NFATC4
RCAN1
[+3]
药物
AAV1-FS344
顺铂
紫杉醇
标准版
¥
16800
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