《自然》：肿瘤竟会远程伤肾！武大团队找到瘤-肾轴，揭秘癌症患者肾损伤之谜丨科学大发现

2023-12-07

临床研究临床终止

*仅供医学专业人士阅读参考癌症患者经常出现致命的肾损伤或肾功能不全，由于致病机制不明，癌症相关肾功能不全的主要治疗选择就是透析。肾功能障碍可能是化疗的结果，化疗药物在肾脏中的清除会带来细胞毒性，不过过半的癌症患者其实在治疗开始之前就出现了肾功能不全；此外，肿瘤位于阻塞或压迫尿路的生理位置的时候，也可能会影响肾功能。那么，还有什么其他的原因吗？今日，武汉大学中南医院宋威和叶旭军团队在《自然》杂志发表论文，研究者们发现，肿瘤竟然有着远程操控肾脏的绝技。研究第一作者为徐文浩和李戈锐，共同作者陈媛。研究者们在肠癌模式果蝇中发现，肠道特定细胞会分泌一种类抗利尿激素F型离子转运肽（ITPF），作用于果蝇马氏管（功能类似人类肾小管）受体TkR99D，抑制液体排泄。TkR99D的哺乳动物同源物NK3R同样参与抗利尿途径，使用药物阻断NK3R可以有效缓解不同荷瘤小鼠的肾小管功能障碍。论文题图研究者使用的是一种经典的肿瘤诱导恶病质模式果蝇，由癌基因yki3SA诱导肠道恶性肿瘤生长。yki3SA果蝇表现出明显的腹胀，此前也有研究发现，果蝇利尿激素缺陷会导致类似的表现，因此研究者猜测，在肿瘤对肾脏的远程操控中，有抗利尿激素的一份作用。为了寻找到这种神秘的物质，研究者对yki3SA果蝇肠道肿瘤中的分泌蛋白进行了RNA干扰介导的筛选，发现当敲低ITP的时候，果蝇腹胀显著减少，但肿瘤生长、肌肉功能障碍和脂质损失等恶病质表现不受影响。敲低ITP会减少果蝇腹胀ITP此前被认为是一种果蝇神经细胞分泌的激素，但在这项研究中，研究者们发现，yki3SA果蝇肠道特定的细胞亚群也会表达ITP的一种较长的亚型ITPF。机制上，ITPF会直接激活马氏管星状上皮细胞中的G蛋白偶联受体TkR99D和其下游的一氧化氮合酶-cGMP信号通路，抑制液体排泄。在哺乳动物中，ITPF暂未发现同源物，因此研究者将目光放在了TkR99D的同源物神经激肽受体NK3R上。作用机制研究者选择了Apcmin/+小鼠，这是一种成熟的结肠癌模型，小鼠会表现出严重的恶病质。相较对照小鼠，荷瘤小鼠肾脏中NK3R表达显著增加，且观察到了肾功能障碍和肾小管损伤。给小鼠腹腔注射NK3R抑制剂fezolinetant或pavinetant可显著缓解少尿、血清尿素氮升高、肾小管结构损伤等病理表现。NK3R的正常配体神经激肽B并不能影响荷瘤小鼠的肾功能障碍，说明还存在一种未知的ITPF样配体导致荷瘤小鼠的肾衰竭。研究者在其他荷瘤小鼠中进行了类似的实验，包括MFC胃癌、LLC肺癌、HCT116结直肠癌、PDX胃癌、B16黑色素瘤，均发现NK3R表达的增加，且可通过阻断NK3R减轻肾衰竭。但是阻断NK3R对PDX肝癌导致的肾衰竭并不起效，说明还存在其他机制。好消息是，fezolinetant已获FDA批准用于治疗更年期潮热，或许我们有希望尽快看到它成为癌症患者的救命药。参考资料：[1]Xu, W., Li, G., Chen, Y. et al. A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction. Nature (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-06833-8[2]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-023-03630-1本文作者丨代丝雨

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