A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Phase IIa Study to Assess the Pharmacodynamics, Safety, and Pharmacokinetics of AZD4901 When Given in Multiple Doses to Females With Polycystic Ovary Syndrome

To assess the effects of AZD4901 when given in multiple doses to females with Polycystic Ovary Syndrome

开始日期2013-06-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 Pavinetant 相关的临床结果

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100 项与 Pavinetant 相关的转化医学

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100 项与 Pavinetant 相关的专利（医药）

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项与 Pavinetant 相关的文献（医药）

2023-03-01·American Journal of Reproductive Immunology

The overexpression of neurokinin B–neurokinin 3 receptor system exerts direct effects on the ovary under PCOS‐like conditions to interfere with mitochondrial function

Article

作者: Fernando, Taniya ; Shi, Yingli ; Zhu, Xiaoyong ; Guo, Fei

Abstract:

Problem:

The increased hypothalamic neurokinin B (NKB) level may contribute to the hyperactive LH pulse secretion in Polycystic ovary syndrome (PCOS). However, the expression and role of the neurokinin B‐neurokinin 3 receptor (NKB‐NK3R) system in the local ovarian tissue of PCOS have not been clarified. We constructed in vivo and in vitro models to elucidate the mechanism of the NKB‐NK3R pathway in reproductive endocrine disorders of PCOS.

Method of study:

The granulosa cell line‐KGN cells were set in palmitic acid (PA) and dihydrotestosterone (DHT) to simulate the PCOS‐like conditions. And we used the high‐fat/high‐glucose diet to build a PCOS‐like mice model and neurokinin 3 receptor antagonist (NK3Ra) was administered to half of the mice. The expression of the NKB‐NK3R system, mitochondrial functions, hormone levels, and inflammatory state was evaluated.

Results:

The PCOS‐like stimulations induced the NKB‐NK3R system and MAPK‐ERK pathway overexpression in KGN cells, in an approximate dose and time‐dependent manner. The NKB‐NK3R system overactivated the MAPK‐ERK pathway to increase NNT overexpression, disturb NADH/NADPH pools, aggravate the oxidation state, and decrease ATP production. With overexpression of the NKB‐NK3R system in the local ovarian tissue, ovulatory dysfunction, progesterone deficiency, and pro‐inflammatory states were apparent in PCOS‐like mice. Antagonizing the receptor, NK3R, reversed the adverse reproductive endocrine phenotypes via improving mitochondrial dysfunction.

Conclusions:

In addition to the central regulation, local ovarian overexpression of the NKB‐NK3R system participated in the adverse reproductive endocrine phenotypes, supporting the therapeutic implications of NK3Ra for PCOS.

2022-11-24·Journal of biomolecular structure & dynamics

Virtual screening of quinoline derived library for SARS-COV-2 targeting viral entry and replication

Article

作者: Hussain, Firasat ; Pant, Pradeep ; Anju, Anju ; Mishra, Anil Kumar ; Chaturvedi, Shubhra ; Chaudhary, Vishakha

The COVID-19 pandemic infection has claimed many lives and added to the social, economic, and psychological distress. The contagious disease has quickly spread to almost 218 countries and territories following the regional outbreak in China. As the number of infected populations increases exponentially, there is a pressing demand for anti-COVID drugs and vaccines. Virtual screening provides possible leads while extensively cutting down the time and resources required for ab-initio drug design. We report structure-based virtual screening of a hundred plus library of quinoline drugs with established antiviral, antimalarial, antibiotic or kinase inhibitor activity. In this study, targets having a role in viral entry, viral assembly, and viral replication have been selected. The targets include: 1) RBD of receptor-binding domain spike protein S 2) M^pro Chymotrypsin main protease 3) P^pro Papain protease 4) RNA binding domain of Nucleocapsid Protein, and 5) RNA Dependent RNA polymerase from SARS-COV-2. An in-depth analysis of the interactions and G-score compared to the controls like hydroxyquinoline and remdesivir has been presented. The salient results are (1) higher scoring of antivirals as potential drugs (2) potential of afatinib by scoring as better inhibitor, and (3) biological explanation of the potency of afatinib. Further MD simulations and MM-PBSA calculations showed that afatinib works best to interfere with the the activity of RNA dependent RNA polymerase of SARS-COV-2, thereby inhibiting replication process of single stranded RNA virus. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2021-10-13·Journal of biomolecular structure & dynamics

In-silico drug repurposing and molecular dynamics puzzled out potential SARS-CoV-2 main protease inhibitors

Article

作者: Hegazy, Mohamed-Elamir F. ; Abdelrahman, Alaa H. M. ; Ibrahim, Mahmoud A. A.

Herein, the DrugBank database which contains 10,036 approved and investigational drugs was explored deeply for potential drugs that target SARS-CoV-2 main protease (M^pro). Filtration process of the database was conducted using three levels of accuracy for molecular docking calculations. The top 35 drugs with docking scores > -11.0 kcal/mol were then subjected to 10 ns molecular dynamics (MD) simulations followed by molecular mechanics-generalized Born surface area (MM-GBSA) binding energy calculations. The results showed that DB02388 and Cobicistat (DB09065) exhibited potential binding affinities towards M^pro over 100 ns MD simulations, with binding energy values of -49.67 and -46.60 kcal/mol, respectively. Binding energy and structural analyses demonstrated the higher stability of DB02388 over Cobicistat. The potency of DB02388 and Cobicistat is attributed to their abilities to form several hydrogen bonds with the essential amino acids inside the active site of M^pro. Compared to DB02388 and Cobicistat, Darunavir showed a much lower binding affinity of -34.83 kcal/mol. The present study highlights the potentiality of DB02388 and Cobicistat as anti-COVID-19 drugs for clinical trials. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

项与 Pavinetant 相关的新闻（医药）

2024-09-04

·CPHI制药在线

治疗更年期潮热，拜耳NK1/NK3受体拮抗剂elinzanetant向FDA递交上市申请

关注并星标CPHI制药在线近日，拜耳（Bayer）已向美国FDA提交了一份新药申请（NDA），寻求批准在研疗法elinzanetant用于治疗与更年期相关的中度至重度血管运动症状（VMS，也称为潮热）。如果获得批准，这将是第二种治疗热潮红的非激素药物。此次申请基于OASIS 1、2和3研究的积极结果，评估了elinzanetant与安慰剂的疗效和安全性。研究结果显示，elinzanetant(每日一次口服120毫克)显著降低了中重度VMS的频率和严重程度，并显示出良好的安全性，在elinzanetant组中，头痛和疲劳是最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)。 Elinzanetant是第一个双重神经激肽-1，3（NK-1，3）受体拮抗剂，每天一次口服给药，它可通过调节下丘脑中的雌激素敏感神经元（KNDy神经元）来解决VMS问题。拜耳在2020年斥资约8.75亿美元（包括4.25亿美元前期付款和4.5亿美元里程碑付款）收购了KaNDy Therapeutics公司，囊获这款潜在“first-in-class”疗法。 NK3受体拮抗剂在更年期潮热市场潜力渐起血管舒缩症（VMS），即更年期绝经后妇女潮热和盗汗症状。更年期是女性生命中正常、自然的变化，通常发生在45岁到55岁之间，大约80%的更年期妇女会出现潮热，包括持续几分钟的出汗、潮红和发冷，其中约三分之一的女性长达十年都患有中度至重度血管舒缩症。血管舒缩症状给围绝经期女性的生活工作都带来严重困扰，但传统治疗方法仍有局限。目前缓解绝经相关VMS最常用的治疗方法为绝经激素治疗。然而，绝经激素治疗的使用禁忌症较多，具有治疗窗口期，研究证明还可能会增加乳腺癌、心血管疾病和血栓栓塞发生风险。神经激肽3受体（NK3R）参与大脑调节体温的机制。研究显示，针对NK3R的拮抗剂可以阻断神经激肽B（NKB）的信号通路，调控下视丘温度调节中心的神经活动，进而降低中重度停经血管舒缩症状的频率与严重程度。目前多家药企正在开发用于绝经期女性潮热的NK3受体拮抗剂，为不能或不愿接受激素疗法的患者提供新的治疗选择。据美国Female Founders Fund的研究数据显示，预计2025年全球将有11亿更年期女性，而更年期市场将达到6000亿美元的规模。在更年期管理中，有效的药物治疗是关键，更年期综合征对女性健康的影响日益显现，但同时该领域缺乏有效的药物，这就意味着该领域的市场潜力巨大。拜耳将是安斯泰来强劲对手，国内豪森金赛药业领衔现阶段仅有一款治疗VMS的NK3受体拮抗剂获批上市，即安斯泰来的小分子口服药物非唑奈坦片（fezolinetant，商品名Veozah）。其他在研的NK3受体拮抗剂除了拜耳的Elinzanetant（NDA）和赛诺菲的Osanetant（2期）外，Sojournix的SJX-653（2期）、第一三共的CS-003（2期）和Millendo的Pavinetant（2期）的临床试验目前都处于终止的状态。国内方面，豪森的HS-10384领跑国产赛道，已进入3期临床，金赛药业的GS1-144紧随其后，处于1期临床阶段。 Fezolinetant最早由比利时药企Ogeda开发，2017年安斯泰来以5亿欧元（约合5.34亿美元）的价格收购Ogeda获得这款药物。2023年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准Veozah (fezolinetant)用于治疗因绝经引起的中度至重度血管舒缩症状(VMS)，Veozah是首款获FDA批准用以治疗此类患者的神经激肽3（NK3）受体拮抗剂，也是FDA批准用于治疗因绝经引起的中度至重度血管舒缩症状(VMS)的首个非激素疗法。全球VMS市场潜力庞大且持续增长。据预测，2027年fezolinetant销量有望高达15亿美元，到 2029 年将达到 25 亿美元。目前Fezolinetant已经取得了先发优势，至于Fezolinetant能否快速抢占市场，这还要看后续真实世界的疗效以及营销手段。同时Fezolinetant还面临着Elinzanetant的追赶，若Elinzanetant成功上市，NK1/NK3双靶点受体拮抗剂是否优于单靶点NK3受体拮抗剂，到时免不了一番激烈竞争，疗效胜者为王。另外，目前开发NK3受体拮抗剂用于VMS的赛道尚不拥挤，但未来在仿制药和创新药的共同角逐下，竞争将逐渐激烈。国内在此布局的药企应抓住窗口期，早日将产品推向市场。参考来源： 1.Utian WH. Psychosocial and socioeconomic burden of vasomotor symptoms in menopause: a comprehensive review. Health Qual Life Outcomes. 2005;3:47. 2.Kimball A Johnson and others, Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023;, dgad058. 3.S. Lederman, F.D. Ottery, A. Cano, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study, Lancet, 401 (2023) 1091-1102. 4.Simon, JA; Anderson, RA; Ballantyne, E, et al. (2023). Efficacy and safety of elinzanetant, a selective neurokinin-1,3 receptor antagonist for vasomotor symptoms: a dose-finding clinical trial (SWITCH-1). Menopause; 30 (3): 239–246. 26 5.Trower, M; Anderson, RA; Ballantyne, E, et al. (2020). Effects of NT-814, a dual neurokinin 1 and 3 receptor antagonist, on vasomotor symptoms in postmenopausal women: a placebo-controlled, randomized trial. Menopause; 27 (5): 498–505. END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

并购临床结果临床研究申请上市细胞疗法

2023-12-16

·生物制药小编

不孕症攻坚战，诱因PCOS的全靶点汇总

多囊卵巢综合征（PCOS）是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）和高雄激素血症（妇女体内男性激素产生过剩）为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，关键的病理变化包括神经内分泌失调、雄激素过度产生、胰岛素抵抗和脂肪组织生物学的变化，是最常见的女性内分泌疾病。除了众所周知的高雄激素血症和排卵功能障碍的临床表现外，多囊卵巢综合症患者还会增加不良心理健康后果、妊娠并发症和心脏代谢疾病的风险。现有治疗方式如避孕药，抗雄性激素药物，胰岛素增敏剂的效果仍然有限，一些药物也存在各类的副作用。核心原因在于对潜在病理和生理过程的不完全了解阻碍了药物开发，而随着近年来，遗传学、代谢组学和脂肪细胞生物学的等多方面的进展，对于PCOS靶点的开发也提上了日程。近日，著名医学期刊BMJ发表了了一篇关于PCOS的综述性文献，本文将对其列举靶点进行汇总和补充。（点击文末“阅读原文”可获得PCOS靶点临床药物汇总）KisspeptinKisspeptin是调节女性生殖功能重要的神经肽，由下丘脑神经元群表达，通过与KISS1R（G蛋白偶联受体）结合，刺激促性腺激素释放激素释放，进而调节下丘脑-垂体-性腺轴，在这一轴中具有重要作用，除下丘脑之外，卵巢、子宫内膜、滋养层等组织与细胞中也发现kisspeptin及其受体KISS1R的表达，局部表达的kisspeptin/KISS1R参与多种生理活动，对卵细胞成熟、胚胎着床等过程意义重大。虽然开始的研究着重于使用天然的Kisspeptin，KP54来诱导排卵。然而，使用KP54作为排卵诱导剂可能会受到快速免疫的限制。因为KP54比卵泡刺激素更优先刺激黄体生成素的分泌，也有人担心长期服用kisspeptin可能会加重多囊卵巢综合征患者卵泡刺激素的缺乏。在这种情况下PCOS中，Kisspeptin的作用似乎是矛盾的，这使得Kisspeptin激动剂和kisspeptin受体拮抗剂目前都被开发用于治疗多囊卵巢综合症。因为抑制剂又具有使黄体生成素的高分泌正常化、恢复卵泡生成和排卵以及改善卵巢雄激素过多的潜力。目前激动剂已经进入临床，疗效体现了上文所述的矛盾性，黄体生成素的分泌情况和KP54类似，而拮抗剂尚处于临床前研究阶段。神经激肽3受体同样位于下丘脑神经元群的还有神经激肽3受体（NK3R），同样也是PCOS的治疗靶点之一，通过拮抗NK3R，抑制剂可以阻断神经激肽B（NKB）与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）神经元的结合，从而调节内分泌系统，有望恢复PCOS患者体内代谢和激素水平的平衡。目前，神经激肽3受体拮抗剂展现出了满足多囊卵巢综合征理想治疗的许多特性。MLE4901(也称为AZD4901)虽然因为肝毒性而停药，但是其他指标相当优秀，而肝毒性是MLE4901所独有的，其他NK3R拮抗剂中并没有观察到这一现象。另外一款神NK3R拮抗剂fezolinetant的疗效显著，不仅降低了睾酮水平，还降低了黄体生成素水平。临床前研究也强调了神经激肽3受体拮抗剂的潜在代谢益处。在双氢睾酮诱导的多囊卵巢综合征小鼠模型中，用神经激肽3受体拮抗剂治疗降低了体重和肥胖。强啡肽强啡肽是一种吗啡样活性肽，具有多种生理功能，包括镇痛、镇静、催眠和抗焦虑。当强啡肽与阿片受体结合时，kisspeptin向促性腺激素释放激素神经元的释放受到抑制，因此具有中枢作用的选择性阿片受体激动剂可能降低促性腺激素释放激素的脉动性。但是阿片受体激动剂本身具有成瘾性，相关药物的开发应当相当谨慎。而在美国，因为产业和政策相关原因，已有选择性κ受体激动剂上市，用于治疗瘙痒，而关于多囊卵巢综合症的适应症正在探索中。在多囊卵巢综合征的产前雄激素化小鼠模型中，difelikefalin降低了血清中促黄体生成激素和睾酮的水平，恢复了发情周期和排卵，并减少了下丘脑视前区KISS1 mRNA的过度表达。γ-氨基丁酸（GABA）GABA（γ-氨基丁酸）是一种抑制性神经递质，广泛存在于中枢神经系统中。GABA通过与其相应的受体结合而发挥作用。GABA对胰岛β细胞发挥保护和再生作用，并逆转糖尿病。在大脑之外，在胰岛、胃肠道、卵巢和肾上腺髓质中也有GAD和GABA受体的报道。在人体中，GABA受体分为多种类型，包括GABA A、GABA B和GABA C等。其中，GABA A受体是最主要的类型之一，也是最具有药理作用的一种。中枢作用的GABA A受体抑制剂可以抑制促性腺激素的分泌，从而减少雌激素的合成和释放。这种抑制作用有助于减轻多囊卵巢综合症患者的高雄激素血症和胰岛素抵抗等症状。（如果雌激素的水平降低，雄激素的水平也会相对降低，从而有助于改善高雄激素血症的症状）早先的研究表明，癫痫等神经疾病常见治疗方法之一的丙戊酸钠（一种GABAA激动剂）会增加中枢神经系统中的GABAA水平，这些患者会出现多囊卵巢综合症发病率提升的情况（尽管体重增加也可以部分解释其原因）。而外周GABA和中枢GABA的开发完全相反，并非采用中枢一样的拮抗作用，而是因为多囊卵巢综合征患者外周GABA水平降低，在临床前研究中，肠内给药GABAA降低了来曲唑诱导的多囊卵巢综合征大鼠模型中的体重指数和睾酮水平。抗缪勒管激素抗缪勒管激素（AMH）是一种由卵巢内窦前卵泡和小窦卵泡分泌的糖蛋白，能够反映卵巢内储备的卵泡数量，是近年来被认为能评估卵巢功能最有效和敏感的指标。抗缪勒管激素水平与卵巢储备功能的变化密切相关，可以预测女性的卵巢功能是否衰退。抗缪勒管激素途径的拮抗作用也可能是治疗上有用的；最近对抗缪勒管激素与抗缪勒管激素受体2型结合的结构基础的深入研究有助于合理设计抗缪勒管激素拮抗剂。靶向类固醇生成中的关键酶AKR1C3是醛酮还原酶家族的一员，能够催化多种类固醇激素和药物的还原反应。同时，它还在雄性激素的合成过程中起到了关键作用，可以转化雄烯二酮为睾酮，以及转化11-酮雄烯二酮为11-酮睾酮。这种转化过程对于经典的和11-氧化的雄激素合成来说非常重要。目前已经开发了各种AKR1C3抑制剂，其抗肿瘤作用和抑制去势抵抗性前列腺癌、急性髓细胞性白血病和雌激素受体阳性乳腺癌中前列腺素F合酶活性的能力结果不一。虽然基于类固醇的AKR1C3抑制剂正在开发中，但在多囊卵巢综合征的临床前模型中的治疗潜力尚未得到检验。在多囊卵巢综合征的啮齿动物模型中用BVT.2733选择性抑制11β-HSD1可改善胰岛素抵抗、生殖激素功能障碍和多囊卵巢形态学。这些初步疗效相当可观，但在AKR1C3和11β-HSD1抑制剂的潜在治疗益处可以在患者中测试之前，还需要进一步的临床前工作。GLP-1：司美格鲁肽又要跨界胰高血糖素样肽1 (GLP-1)受体激动剂通过体重减轻(通过刺激饱腹感)和抑制脂肪组织中的炎症，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并增加外周胰岛素敏感性。一些研究表明，GLP-1受体激动剂改善了月经的规律性或频率，并且月经频率的改善与体重的减轻相关。GLP-1受体激动剂也显示出降低雄激素水平和改善心血管风险的标志物。八项随机对照试验的荟萃分析得出结论，GLP-1激动剂在改善稳态模型评估方面比二甲双胍更有效——胰岛素抵抗(标准平均差0.40，95%可信区间0.74至0.06)、腹围(0.45，0.89至0.00)和体重指数(1.02，1.85至0.19)，但在改善月经频率(0.15，-0.24至0.54)或血清方面无效。而新型长效GLP-1类似物，如司美格鲁肽或度拉糖肽，或双重GLP-1-葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂，如替泽帕肽，则可以提供更多的治疗机会，具有更好的减肥效果、更长的作用持续时间和改善的依从性的潜在益处。司美格鲁肽是目前口服制剂中唯一可用的GLP-1激动剂，目前正在对患有多囊卵巢综合症和肥胖症的青春期女孩进行临床试验研究(用司美格鲁肽治疗PCOS与积极生活方式干预(TEAL)、NCT03919929)。钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT-2）钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）主要分布在肾脏近曲小管，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管重吸收肾小球滤过液中80%-90%的葡萄糖。SGLT-2抑制剂则减少了肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进了尿葡萄糖的排泄，还减少了其他人群的体重和心血管事件。目前关于多囊卵巢综合征患者的数据仅限于四项小型随机对照试验。与二甲双胍相比，卡格列净对多囊卵巢综合征女性的体重指数(P=0.006)、基础代谢率(P=0.02)和脂肪量(P=0.02)有更大的改善，但在激素或代谢参数方面没有改善在超重和肥胖多囊卵巢综合征患者中，卡格列净-二甲双胍联合治疗3个月的总睾酮、葡萄糖曲线下面积、胰岛素和葡萄糖曲线下面积之比的降低幅度大于单用二甲双胍治疗，但在月经频率、体重指数、或体内平衡模型评估-治疗组之间的胰岛素抵抗却没有改善。利格列净是钠-葡萄糖共转运蛋白1 (SGLT1)和2 (SGLT2)的双重抑制剂。同时抑制SGLT1和SGLT2可提供更有效的减肥效果，因为单独抑制SGLT1可刺激肠道分泌GLP-1。在一项包含29例患者的2期随机对照试验中，利格列净可使多囊卵巢综合征女性的雄烯二酮水平降低19%，硫酸脱氢表雄酮水平降低24%，高胰岛素血症水平降低70%。最近完成的一项dapagliflozin对多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗和血清雄激素水平的随机对照试验(dapagliflozin Efficacy and Action in PCOS (DEAP)， NCT04213677)的结果正在等待中。总结总体来看，因为多囊卵巢综合征经常伴随各类因素，所以可能后续的研究会致力于排除肥胖，糖尿病等因素，或者是设定特殊人群而进行细分，未来的临床规划可能朝着这一方向迈进。参考来源：孙轶群,赵军招.Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展[J].温州医科大学学报,2023,53(09):761-767.https://bmjmedicine-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/2/1/e000548

2023-12-07

·奇点网

《自然》：肿瘤竟会远程伤肾！武大团队找到瘤-肾轴，揭秘癌症患者肾损伤之谜丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考癌症患者经常出现致命的肾损伤或肾功能不全，由于致病机制不明，癌症相关肾功能不全的主要治疗选择就是透析。肾功能障碍可能是化疗的结果，化疗药物在肾脏中的清除会带来细胞毒性，不过过半的癌症患者其实在治疗开始之前就出现了肾功能不全；此外，肿瘤位于阻塞或压迫尿路的生理位置的时候，也可能会影响肾功能。那么，还有什么其他的原因吗？今日，武汉大学中南医院宋威和叶旭军团队在《自然》杂志发表论文，研究者们发现，肿瘤竟然有着远程操控肾脏的绝技。研究第一作者为徐文浩和李戈锐，共同作者陈媛。研究者们在肠癌模式果蝇中发现，肠道特定细胞会分泌一种类抗利尿激素F型离子转运肽（ITPF），作用于果蝇马氏管（功能类似人类肾小管）受体TkR99D，抑制液体排泄。TkR99D的哺乳动物同源物NK3R同样参与抗利尿途径，使用药物阻断NK3R可以有效缓解不同荷瘤小鼠的肾小管功能障碍。论文题图研究者使用的是一种经典的肿瘤诱导恶病质模式果蝇，由癌基因yki3SA诱导肠道恶性肿瘤生长。yki3SA果蝇表现出明显的腹胀，此前也有研究发现，果蝇利尿激素缺陷会导致类似的表现，因此研究者猜测，在肿瘤对肾脏的远程操控中，有抗利尿激素的一份作用。为了寻找到这种神秘的物质，研究者对yki3SA果蝇肠道肿瘤中的分泌蛋白进行了RNA干扰介导的筛选，发现当敲低ITP的时候，果蝇腹胀显著减少，但肿瘤生长、肌肉功能障碍和脂质损失等恶病质表现不受影响。敲低ITP会减少果蝇腹胀ITP此前被认为是一种果蝇神经细胞分泌的激素，但在这项研究中，研究者们发现，yki3SA果蝇肠道特定的细胞亚群也会表达ITP的一种较长的亚型ITPF。机制上，ITPF会直接激活马氏管星状上皮细胞中的G蛋白偶联受体TkR99D和其下游的一氧化氮合酶-cGMP信号通路，抑制液体排泄。在哺乳动物中，ITPF暂未发现同源物，因此研究者将目光放在了TkR99D的同源物神经激肽受体NK3R上。作用机制研究者选择了Apcmin/+小鼠，这是一种成熟的结肠癌模型，小鼠会表现出严重的恶病质。相较对照小鼠，荷瘤小鼠肾脏中NK3R表达显著增加，且观察到了肾功能障碍和肾小管损伤。给小鼠腹腔注射NK3R抑制剂fezolinetant或pavinetant可显著缓解少尿、血清尿素氮升高、肾小管结构损伤等病理表现。NK3R的正常配体神经激肽B并不能影响荷瘤小鼠的肾功能障碍，说明还存在一种未知的ITPF样配体导致荷瘤小鼠的肾衰竭。研究者在其他荷瘤小鼠中进行了类似的实验，包括MFC胃癌、LLC肺癌、HCT116结直肠癌、PDX胃癌、B16黑色素瘤，均发现NK3R表达的增加，且可通过阻断NK3R减轻肾衰竭。但是阻断NK3R对PDX肝癌导致的肾衰竭并不起效，说明还存在其他机制。好消息是，fezolinetant已获FDA批准用于治疗更年期潮热，或许我们有希望尽快看到它成为癌症患者的救命药。参考资料：[1]Xu, W., Li, G., Chen, Y. et al. A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction. Nature (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-06833-8[2]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-023-03630-1本文作者丨代丝雨

临床研究临床终止

100 项与 Pavinetant 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11345	Pavinetant	-	DB11692

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多囊卵巢综合征	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2013-06-01
多囊卵巢综合征	临床2期	德国	AstraZeneca PLC	2013-06-01
多囊卵巢综合征	临床2期	英国	AstraZeneca PLC	2013-06-01
精神分裂症	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2008-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02865915 (CTgov)	临床2期	多囊卵巢综合征	55	Placebo (Placebo Treatment Arm)	顧築衊觸築壓蓋觸膚顧(顧廠廠鏇餘鬱積廠夢簾) = 簾網艱淵壓鹽願鹹鏇襯鏇築範願廠齋築夢選醖 (淵衊選願範繭繭構繭襯, 齋構齋憲淵鬱範製觸憲 ~ 積遞簾鏇範壓衊壓網夢) 更多	-	2020-06-16
				MLE4901 (MLE4901 Treatment Arm)	顧築衊觸築壓蓋觸膚顧(顧廠廠鏇餘鬱積廠夢簾) = 構壓膚衊淵願築選鹽齋鏇築範願廠齋築夢選醖 (淵衊選願範繭繭構繭襯, 獵顧窪糧廠鏇夢鏇鬱選 ~ 鹹淵衊壓鏇獵獵衊鹹網) 更多
NCT02668185 (Pubmed)	临床2期	更年期	28	NK3R antagonist (MLE4901)	夢築顧夢積獵遞築積選(淵觸艱遞願壓積鏇鑰廠) = 顧蓋積範鏇醖齋範網齋積網憲範製鹽獵構鏇廠 (餘醖構餘鹽選窪簾窪選 )	积极	2020-02-01
				Placebo	夢築顧夢積獵遞築積選(淵觸艱遞願壓積鏇鑰廠) = 觸壓蓋簾選餘遞鹹網範積網憲範製鹽獵構鏇廠 (餘醖構餘鹽選窪簾窪選 )
NCT02668185 (Pubmed \| Lancet) 人工标引	临床2期	潮热	37	MLE4901	糧觸鹽齋獵鬱鬱艱壓鏇(顧憲廠築鏇糧遞衊壓簾) = 選廠醖醖願顧築獵網鑰鬱夢襯鹽顧餘窪餘蓋遞 (艱選廠網遞窪餘選憲積, 15.99 ~ 23.42)	积极	2017-05-06
				Placebo	糧觸鹽齋獵鬱鬱艱壓鏇(顧憲廠築鏇糧遞衊壓簾) = 觸築齋繭艱齋簾壓築淵鬱夢襯鹽顧餘窪餘蓋遞 (艱選廠網遞窪餘選憲積, 40.81 ~ 58.56)
NCT01872078 (Pubmed \| J Clin Endocrinol Metab) 人工标引	临床2期	多囊卵巢综合征	67	AZD4901	糧鏇築鹽顧積鑰憲艱壓(築壓襯衊廠製構網壓餘) = 齋憲網觸遞淵鬱顧築範膚遞憲鑰糧蓋憲獵窪齋 (襯壓範醖壓觸鑰窪憲鏇 )	积极	2016-11-01
				Placebo	-
NCT01872078 (CTgov)	临床2期	多囊卵巢综合征	67	placebo (Placebo)	膚餘鹹繭壓餘構襯觸鏇(繭築壓齋艱選築醖鹹艱) = 範廠膚糧襯顧憲鹹鹽憲膚鏇夢範糧觸鹹繭選廠 (鹹鹹構衊蓋窪獵壓艱繭, 膚鏇顧襯遞遞醖襯簾夢 ~ 膚夢積齋範鹽廠獵壓餘) 更多	-	2015-10-12
				AZD4901 (20 mg AZD4901 qd)	膚餘鹹繭壓餘構襯觸鏇(繭築壓齋艱選築醖鹹艱) = 窪襯網廠餘淵選製艱繭膚鏇夢範糧觸鹹繭選廠 (鹹鹹構衊蓋窪獵壓艱繭, 鏇獵鏇製齋餘衊鬱積網 ~ 選範繭窪鏇鏇築窪顧獵)
NCT00686998 (CTgov)	临床2期	精神分裂症	106	AZD2624 (AZD2624)	膚願蓋網顧糧餘選構衊(襯鑰鬱鹹選壓膚選積夢) = 艱顧網襯淵鹽窪夢獵選範膚襯網鏇繭壓構築願 (衊範鑰餘鑰糧簾夢選衊, 2.27) 更多	-	2011-06-23
				Placebo (Placebo)	膚願蓋網顧糧餘選構衊(襯鑰鬱鹹選壓膚選積夢) = 艱膚糧襯網衊夢製夢選範膚襯網鏇繭壓構築願 (衊範鑰餘鑰糧簾夢選衊, 2.35) 更多