Cell Metab | 上海交通大学童雪梅/刘俊岭发现肝病治疗新靶点，介导线粒体开发靶向药物递送系统

2024-03-31

siRNA临床结果临床研究

引言代谢功能障碍相关脂肪肝(MAFLD)的全球患病率约为25%，尚无批准的治疗方法。2024年3月27日，上海交通大学童雪梅及刘俊岭共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Transketolase promotes MAFLD by limiting inosine-induced mitochondrial activity”的研究论文，该研究通过代谢组学和蛋白质组学分析，发现肝转酮醇酶(TKT)在人和小鼠MAFLD中高表达，TKT是戊糖磷酸途径的一种代谢酶。高胰岛素血症通过胰岛素受体-CCAAT/增强子结合蛋白α轴促进TKT表达。利用肝脏特异性TKT过表达和敲除小鼠模型，证明TKT是MAFLD进展所需的充分条件。进一步的代谢通量分析显示，Tkt缺失增加了肝肌苷水平，激活蛋白激酶A-cAMP反应元件结合蛋白级联，促进磷脂酰胆碱合成，改善线粒体功能。此外，胰岛素诱导肝脏TKT限制肌苷依赖性线粒体活性。重要的是，针对肝脏TKT的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)-siRNA偶联物对小鼠MAFLD显示出有希望的治疗效果。该研究揭示了高胰岛素血症如何调节TKT协调的肌苷代谢和线粒体功能，并为MAFLD的预防和治疗提供了新的治疗策略。代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)是全球最常见的慢性肝病之一，影响约25%的成年人口。特别是影响肥胖和2型糖尿病人群，MAFLD是一种复杂的全身性疾病，从单纯脂肪变性的代谢功能障碍相关脂肪肝(MAFL)发展到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，其特征是更严重的肝脏脂质积累、肝细胞球囊化、小叶炎症和纤维化，在某些情况下，肝硬化和肝细胞癌(HCC)。虽然一些药物，包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、法内酯X受体(FXR)激动剂、胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽1 (GLP1)类似物，都处于临床试验的后期阶段，但目前还没有获得批准的治疗MAFLD的方法。因此，迫切需要新的治疗途径来治疗MAFL和MASH -特别是纤维化预防-以减轻MAFLD的全球健康负担。肝细胞线粒体失调是MAFLD的一个标志。代谢物既是线粒体完整性的重要组成部分，也是调节线粒体功能的信号分子。线粒体主要脂质磷脂酰胆碱(PC)减少，线粒体功能受损。PC分别通过胞质磷脂酰乙醇胺(PE)甲基化途径和胞二磷酸(CDP)-胆碱途径合成肌苷，一种嘌呤核苷，是最近发现的增强线粒体能量消耗和功能的细胞外信号。然而，PC和肌苷在MAFLD发病机制中的代谢功能尚不清楚。模式图（Credit: Cell Metabolism）戊糖磷酸途径(PPP)是糖酵解的一个分流，由氧化和非氧化阶段组成在非氧化性PPP中产生的核糖-5磷酸(R5P)是核苷酸和肌苷生物合成的前体，非氧化性PPP中的TKT不仅在指导核苷酸生物合成和糖酵解之间的碳通量方面发挥关键作用，而且在调节脂肪细胞和免疫细胞的线粒体代谢和功能方面发挥关键作用。尽管肝细胞中Tkt缺乏延迟了肝癌的发生并减少了肝脏脂质积累，但其在MAFLD发病过程中调节肝脏线粒体功能的作用和治疗潜力仍有待阐明。该研究发现高胰岛素诱导的TKT作为MAFLD肝脏的一种新的代谢特征，为该疾病的线粒体功能障碍提供了新的机制。TKT在肌苷衍生戊糖进入中央碳代谢中发挥关键作用，代表了控制肝脏肌苷水平的新机制。肌苷激活肝细胞中的PKA-CREB信号通路，不是通过UCP1而是通过CDP-胆碱途径增强线粒体功能。重要的是，研究人员设计了靶向肝脏TKT的GalNAc-siRNA偶联物，并在小鼠MAFL治疗和MASH预防方面取得了良好的治疗效果。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00082-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述