Hyperinsulinism

点击“蓝字”关注我们 编者按：备受关注的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》（以下简称“新版国家医保目录”）调整工作已尘埃落定，将于2025年1月1日正式执行。用于治疗2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）的创新药非奈利酮片（可申达®）成功续约新版国家医保目录，全程呵护亿万中国T2DM患者心肾健康，彰显创新原研药品在服务患者、改善患者生存质量方面的巨大社会和经济价值。 一、非奈利酮国家医保续约，充分保障千万T2DM相关CKD人群用药的可及性 余学锋 教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院 新版国家医保目录调整工作方案解读指出：“药品通过谈判纳入医保目录，不是目录调整的终点而是起点，最终目标是让参保人买得到、用得上、能报销”[1]。当下，T2DM已成为累及我国14.92%成人的主要慢性疾病，每年用于糖尿病及并发症相关医疗费用达1.2万亿元，疾病负担极其沉重[2]。其中，T2DM相关CKD患病率高达40%，是引发终末期肾病（ESRD）的主要原因[3]。 华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授指出：“此次成功续约国家医保的非奈利酮片，其适应证为用于与T2DM相关的CKD成人患者（伴白蛋白尿），以降低估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降、ESRD、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。这为临床医生长期管控T2DM患者心肾风险提供了有力武器，国家医保续约切实保障了药物的可及性，患者有望通过长期治疗延缓疾病进程，改善生存质量，我由衷地为广大患者感到高兴。” 二、T2DM合并CKD需早诊早治，针对炎症和纤维化的干预应贯穿疾病始终 秦贵军 教授 郑州大学第一附属医院 谈及临床实践中T2DM相关CKD诊治现状，郑州大学第一附属医院秦贵军教授指出：“我国内分泌科T2DM相关CKD患者超八成处于肾病早期，其中73%伴微量白蛋白尿，且知晓率（27%）及筛查率（55%）均较低[4]。但受到CKD诊断的检测方法和检测阈值设置的限制，大多数导致CKD进展的病因在数十年病情发展期间未被及时发现或治疗。当肾功能下降达到CKD诊断标准时，往往已有超过50%的功能性肾损伤，反映为eGFR<60 ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>30 mg/g[5]。研究表明，合并微量白蛋白尿的T2DM患者全因死亡风险堪比2级高血压，是普通人的3.3倍（图1）[6]。" 图1. 合并微量白蛋白尿的T2DM患者全因死亡风险堪比2级高血压，是普通人的3.3倍 糖尿病患者常常多种病理状态共存，相互影响。在高血糖、肥胖、胰岛素抵抗及高血压等作用下，会触发盐皮质激素受体（MR）途径的过度活化。MR过度活化介导的炎症纤维化将伴随糖尿病患者疾病始终，是心肾损伤的关键驱动因素[7]，在心脏导致心肌肥厚、心室重塑、舒张功能障碍等损伤，在肾脏导致蛋白尿、肾小球硬化/肥大、肾小管间质纤维化、肾脏炎症纤维化等损伤[8]。需要引起临床医生高度重视的是，微量白蛋白尿的出现，高度提示炎症纤维化已带来心脏和肾脏组织功能损伤，需要尽快采取干预措施。 既往治疗主要通过改善不良生活方式与饮食习惯、纠正代谢异常、改善血流动力学异常等控制间接危险因素的方式减轻心肾损伤，直接精准阻断MR过度活化进而延缓炎症纤维化的有效手段尚未被充分了解，心肾损伤仍持续进展。 因此，T2DM合并CKD的长期管理需要在现有治疗基础上尽早启用直接针对MR过度活化的药物，直击炎症和纤维化本质，使患者获得更加及时、全面的心肾保护。 三、以终为始，非奈利酮直击炎症和纤维化，护佑T2DM相关CKD人群心肾健康 张海清 教授 山东第一医科大学附属省立医院 山东第一医科大学附属省立医院张海清教授指出：“非奈利酮是新一代高选择性、高亲和力的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），与传统甾体类MRA相比，其具有更强的亲和力和拮抗作用，可完全拮抗醛固酮-MR受体复合物引起的转录因子聚集，抑制下游促炎因子、促纤维化因子的表达，且无活性代谢产物；安全性方面，非奈利酮具备更低的高血钾和性激素相关不良反应风险，更适合T2DM患者长期服用（图2）[9]。” 图2. 相较传统MRA，非奈利酮对MR的拮抗效力更强，不良反应风险更低 非奈利酮明确的心肾获益和安全性在eGFR G1~G4期和白蛋白尿A2~A3期的广泛人群中得到全面验证。一项预设荟萃分析FIDELITY研究结果显示，血压和血糖控制良好情况下，非奈利酮仍可进一步显著降低T2DM相关CKD患者心血管复合终点风险达14%（P=0.0018），降低肾脏复合终点风险达23%（P=0.0002）（图3）[10]。 图3. 应用非奈利酮的标准治疗方案可进一步显著降低心血管及肾脏复合终点风险 基于此，多部国内外指南均强级别推荐非奈利酮用于T2DM相关CKD治疗： 美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准2025》[11]：接受血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）最大耐受剂量治疗的T2DM相关CKD伴蛋白尿患者，推荐联用非奈利酮以改善心血管结局，降低CKD进展风险（A）；对于T2DM相关CKD患者，推荐使用ns-MRA降低因心力衰竭住院的风险（A）；为了减少CKD伴蛋白尿患者的心血管事件或CKD进展风险（eGFR≥25 ml/min/1.73m2），推荐已被临床试验证实有效的ns-MRA，应监测血钾（A）。 2024《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》[12]：推荐首选ACEI/ARB、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非奈利酮进行T2DM合并CKD伴蛋白尿患者的白蛋白尿控制以及肾心保护。 中华医学会糖尿病学分会（CDS）《中国糖尿病防治指南（2024版）》[13]：推荐在UACR>30 mg/g且eGFR≥25 ml/min/1.73m2及血钾≤5.0 mmol/L的T2DM合并CKD患者中使用非奈利酮，以降低肾病进展及心血管病风险（A）。 综上所述，对于T2DM相关CKD患者，应尽早启动非奈利酮，阻断MR过度活化路径，精准抗炎、抗纤维化，早期通过多机制联合干预，最大化患者心肾获益。 四、结语 尽管我国T2DM相关CKD患者超八成处于肾病早期，但其中超七成已伴微量白蛋白尿，一旦检出就意味着患者已走上心肾并发症乃至死亡的快车道，需要尽早启动多机制联合治疗，应用ns-MRA非奈利酮则可精准阻断炎症、纤维化的进展途径。非奈利酮成功续约国家医保，保障了T2DM相关CKD早期多机制联合治疗手段的可及性，新版国家医保目录落地执行后，广大患者将得到更多获益。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.https://mp.weixin.qq.com/s/p9rw8psL_gw9ydZbfYgSDg 2.郭立新, 吴静. 中国糖尿病地图. 人民卫生出版社, 2022年11月. 3.中华医学会肾脏病学分会专家组. 中华肾脏病杂志. 2021; 37(3): 255-304. 4.Shi L, et al. JMIR Public Health Surveill. 2024 Aug 30: 10: e54429. 5.Ruilope LM, et al. Eur Heart J. 2023; 44(13): 1112-1123. 6.Wen CP, et al. Kidney Int. 2017; 92(2): 388-396. 7.Barrera-Chimal J, et al. Diabetes Obes Metab. 2020; 22 Suppl 1: 16-31. 8.Bomback AS, et al. Nat Clin Pract Nephrol. 2007; 3(9): 486-492. 9.Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2021; 42(2): 152-161. 10.Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484. 11.ADA Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S336. 12.中华医学会内分泌学分会, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(6): 455-461. 13.中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024, 网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

2025年刚开始，强生就放出大招，斥资146亿美元收购专注于开发中枢神经系统（CNS）疾病治疗药物的Intra-Cellular Therapies公司。 需要注意的是，这已经不是MNC巨头第一次重金押注CNS领域。早在2023年12月，百时美施贵宝（BMS）以140亿美元收购了Karuna、艾伯维以87亿美元收购了Cerevel。 如今轮到强生重金押注，能否再次引爆CNS药物研发的热情？ 1 为何重金收购？ 强生之所以重金收购CNS制药商Intra-Cellular，可以归纳为以下几个方面： 其一，Intra-Cellular“来头不小、价值很大”：由诺贝尔奖得主Paul Greengard在2001年创立，并于2014年在纳斯达克上市，之后随着首款药物卢美哌隆（Lumateperone，商品名：Caplyta）保持稳健增长，股价也水涨船高，成为市值超百亿美元的中大型Biotech公司。 Caplyta是引进自BMS的多靶点抗精神病药物（一种每日一次的口服疗法），已分别在2019年、2021年获批用于成人精神分裂症、成人双相抑郁。自上市以来，Caplyta持续快速放量，2023年销售额实现同比大幅增长86%至4.62亿美元，预计2024年有望达到近7亿美元。 目前，Caplyta还在探索儿科适应症、长效注射方案，并向FDA提交了辅助治疗重度抑郁症（MDD）的补充新药申请，有望成为过去15年中首个获批治疗MDD及双相I型和II型抑郁症状的药物。鉴于MDD的潜在患者人数更庞大，Mizuho预测该适应症的销售峰值达13亿美元。 其二，由于CNS领域患者数量众多，使得斩获多个适应症的Caplyta展现出巨大潜力，强生预计该药峰值年销售额将达到50亿美元。 MNC巨头之所以会重金押注CNS药物赛道，正是由于患者数量庞大。据统计，全球有超过10亿人（即每8人中就有1人）患有神经精神或神经退行性疾病，其中美国抑郁症辅助治疗市场约有2100万患者，是精神分裂症的8倍，是双向情感障碍的2倍。 Intra-Cellular的产品管线 图片来源：Intra-Cellular官网 其三，Intra-Cellular拥有与众不同的产品组合，既可补充强生在CNS领域的产品线，也可填补其重磅药物“专利悬崖”带来的空缺。 事实上，强生单品销售额前十的药物面临专利到期的困境，包括Stelara、Simponi、Darzalex，同时CNS药物的研发困境也有待突破，此前已有多款药物研发失利。 而Intra-Cellular的候选药物颇具看点，包括ITI-1284（Ⅱ期）、治疗帕金森病的PDE1抑制剂Lenrispodun（ITI-214）、PDE抑制剂ITI-1020（癌症免疫疗法），以及用于疼痛和情绪障碍的ITI-333、治疗情绪和其他神经精神疾病的ITI-1549。 其中，临床进度最快的ITI-1284是Caplyta的氘化形式，针对适应症包括广泛性焦虑症、阿尔茨海默病。据统计，美国约680万成年人患有广泛性焦虑症，约600万成年人患有阿尔茨海默病。 往更深层次看，重金收购Intra-Cellular给强生带来的意义还不止于此。 2 强生的大招 由于患者数量庞大、市场空间广阔，CNS赛道已成为MNC巨头的必争之地。而强生也是长期致力于神经科学领域。 只不过，相比肿瘤和自免两大支柱板块，神经科学业务的体量还不够大。2024上半年，强生的神经科学业务实现营收35.85亿美元，同比下滑0.3%，同期肿瘤业务同比增长16.4%至99.04亿美元、免疫业务同比增长4.2%至89.69亿美元。 肿瘤和自免业务表现出色，得益于Stelara（乌司奴单抗）和Darzalex（达雷妥尤单抗）两款半年销售额超50亿美元的重磅炸弹药物，以及接棒产品Tremfya（古赛奇尤单抗）、与传奇生物合作的BCMA CAR-T疗法Carvykti（西达基奥仑赛）保持稳健增长。 此外，强生近年来的布局方向也是集中在肿瘤和自免两大领域，通过频繁的收购和引进，囊括了不少潜在重磅候选药物，储备了梯队合理的管线。 相较之下，神经科学业务的收入主要来自长效精神分裂症药物帕利哌酮Invega Trinza/Trevicta、注意缺陷与多动障碍（多动症）药物Concerta，以及艾司氯胺酮鼻喷雾剂（Esketamine，Spravato）。其中，Esketamine增长势头迅猛，2023年销售额同比增长84.22%至6.89亿美元。 Esketamine是50年来首个新机制抗抑郁药，最早于2019年获FDA批准上市，适应症为联合口服抗抑郁药物治疗难治性抑郁症，之后又在2020年获批联用口服抗抑郁药治疗患有急性自杀意念或行为的成人重度抑郁症（MDD）。强生CEO在2024年JPM 会议表示，Esketamine 2027年销售峰值有望超过分析师预期，最高可能达到50亿美元峰值。 现如今，强生已将神经科学业务摆在了重要位置，在2024年进行了大规模重组，宣布逐步缩减其创新制药业务的心血管和代谢部门，将药物研发重点集中到肿瘤学、免疫学、神经科学三大治疗领域。 尤其近期以146亿美元收购Intra-Cellular，更是透露出强生的雄心壮志。正如公司董事长兼首席执行官华金・杜阿托表示：“此次收购进一步使我们的产品组合与众不同，成为强生公司短期和长期战略增长的催化剂，为患者、医疗系统和股东带来巨大价值。” 目前，除了Intra-Cellular的产品组合，强生在CNS领域还布局了其他管线，包括Esketamine新适应症的拓展，以及开发重度抑郁症药物Aticaprant（已处于III期临床）。其中，Aticaprant是一款KOR或kappa阿片受体抑制剂，强生预计其销售额峰值达10亿-50亿美元。 2024年7月，强生向FDA递交了Esketamine新适应症的上市申请，单药用于治疗成人难治性抑郁症（TRD）。根据IV期TRD4005临床研究结果显示，在首次使用Esketamine后的24小时内，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分迅速发生变化，并至少持续4周。 3 CNS赛道火爆 重金押注CNS赛道的不止强生，还有BMS、艾伯维等MNC巨头。 2023年12月，BMS以140亿美元收购Karuna，拿下了70年来精神分裂症First in Class新药Cobenfy（KarXT）。目前，KarXT已经于2024年9月获FDA批准上市，成为数十年来首个获FDA批准用于治疗精神分裂症的新作用机制药物。 值得一提的是，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益，此前已于2024年第四季度向中国NMPA递交了用于精神分裂症的监管申请，有望于2025-2026年获批上市。另外，基于庞大的患者数量和CNS药物的临床价值，行业媒体Evaluate预计KarXT到2030年销售额有望超30亿美元。 无独有偶，投资公司Jefferies也预计礼来的阿尔茨海默病新药Donanemab，在巅峰时期的年销售额接近30亿美元。 这意味着，上述两款潜在重磅药物，加上强生的两款潜在重磅炸弹，已经足以印证CNS药物赛道的爆品潜质和巨大的市场诱惑力。 目前，礼来的新一代抗Aβ单抗Donanemab（商品名：Kisunla）已于2024年7月获FDA批准上市，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD，并于去年12月在国内获批上市。 然而不容忽视的是，CNS药物的研发之路并非坦途。 例如，艾伯维收购Cerevel而获得的Emraclidine，未能在两项针对精神分裂症的II期研究中达到预期终点，导致87亿美元打了水漂；近日，勃林格殷格翰宣布其在研GlyT1抑制剂lepertin治疗成人精神分裂症认知障碍的Ⅲ期研究失败，未能达到主要终点和关键次要终点。 不过，艾伯维并未放弃，在去年10月又以14亿美元收购Aliada，拿下处于Ⅰ期临床的潜在BIC阿尔茨海默病疗法ALIA-1758；同期，灵北制药也以26亿美元收购Longboard Pharmaceuticals，拿下治疗癫痫的新型5-HT2C受体激动剂Bexicaserin。 值得一提的是，在CNS领域有深度布局的本土药企绿叶制药，近期也传出了好消息：自研的新一代抗精神病药物LY03020获FDA批准开展临床试验，拟用于治疗精神分裂症。 LY03020基于绿叶制药新分子实体/新治疗实体技术平台开发，是全球首个痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂。临床前研究已表明，LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍，且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。 — 结语 — 尽管CNS药物研发充满挑战，但MNC巨头的连番重金押注，再次点燃了CNS药物赛道的热情。 尤其对于强生，此次收购不仅彰显了其在神经科学领域的战略眼光和决心，还为其带来了多款潜在重磅药物。未来强生的神经科学业务能否追上肿瘤和自免业务，我们拭目以待。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.方正证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

题图 | Unsplash 撰文 | 宋文法 痴呆症，是一种慢性、进行性的中枢神经系统疾病，是导致全球死亡的第七大原因，是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题。世卫组织数据显示，全球约有5500万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，相当于每3秒就有1人患病。 认知功能衰老，是指与年龄相关的认知功能障碍，包括整体记忆、执行功能、解决问题速度变慢等。随着年龄增长，它是最常见的健康问题之一。 多项研究表明，红肉摄入，尤其是加工红肉，与糖尿病、心血管疾病风险增加相关，而这项又与大脑健康息息相关，目前，尚不清楚红肉摄入与认知功能之间的关联。 2025年1月15日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院王东等研究人员在" Neurology "期刊上发表了一篇题为" Long-Term Intake of Red Meat in Relation to Dementia Risk and Cognitive Function in US Adults "的研究论文。 研究显示，过量摄入红肉增加患痴呆症、加速认知衰退风险。 具体来说，与摄入量极少的人相比，每天摄入超过21克加工红肉，与痴呆风险增加13%相关，与主观认知衰退风险增加14%相关。此外，每天每增加85克加工红肉，与整体认知能力加速衰老1.61年相关，与言语记忆能力加速衰老1.69年相关。 对于未加工红肉，与每天少于43克相比，每天未加工红肉摄入量超过85克，与主观认知衰退风险增加16%相关。 图：参考文献 在这项研究中，研究人员分析了美国护士健康研究（NHS）和健康专业人员随访研究（HPFS）两项大型前瞻性研究中参与者，基线时未患痴呆症，痴呆分析共纳入133771人，认知功能分析共纳入17458人，通过饮食信息确认了红肉的摄入量，分析了红肉摄入量与多种认知结果之间的关联。 研究发现，过量食用加工、未加工红肉，与患痴呆症和认知能力下降的风险较高有关。 对加工红肉分析发现，与每天加工红肉摄入极少的人相比，每天摄入≥0.25份（约21克，1份约85克）加工红肉，与痴呆风险增加13%相关，与主观认知衰退风险增加14%相关。 此外，每天每增加1份加工红肉（约85克），与整体认知能力加速衰老1.61年相关，与言语记忆能力加速衰老1.69年相关。 对未加工红肉分析发现，与每天摄入<0.5份（约43克）相比，每天未加工红肉摄入量≥1份（≥85克），与主观认知衰退风险增加16%相关。 不仅如此，研究人员还进行了替代分析，每天用一份坚果和豆类代替加工红肉，与痴呆症风险降低19%相关，与认知能力衰老减缓1.37年相关，与主观认知衰退风险降低21%相关。 此外，用鱼类、家禽、鸡蛋等更健康的蛋白质代替加工红肉也有助于降低痴呆症，并减缓与年龄相关的认知能力下降。 对于其中的潜在机制，研究指出， 首先，高饱和脂肪摄入可导致总胆固醇水平升高，进而引发中枢神经系统内固醇循环变化，还会减少脑源性神经营养因子的水平，从而导致认知功能下降。 其次，大量红肉摄入会引起胰岛素抵抗，直接损害皮层活动。 第三，加工肉类中有害物质水平较高，包括亚硝酸盐、N-亚硝基化合物、钠，它们具有促炎、促氧化和神经毒性，共同作用导致痴呆风险增加。 值得一提的是，过量摄入红肉，还会促进癌症风险。 2024年10月，新加坡科技研究中心的研究人员在" Cancer Discovery "期刊上发表了一篇题为" Iron-(Fe3+)-Dependent Reactivation of Telomerase Drives Colorectal Cancers "的研究论文。 研究显示，过量摄入红肉增加结直肠癌风险，红肉中的铁能重新激活端粒酶，从而诱导结直肠癌的发展。 图：参考文献 过量摄入红肉，还会增加糖尿病风险。 2024年8月，美国哈佛大学的研究人员在" Nature Metabolism "期刊上发表了一篇题为" Integration of epidemiological and blood biomarker analysis links haem iron intake to increased type 2 diabetes risk "的研究论文。 研究显示，红肉中的血红素铁与2型糖尿病风险升高相关，膳食中血红素铁摄入量较高，与2型糖尿病风险增加26%相关，血红素铁占红肉相关2型糖尿病风险的65.6%。 图：参考文献 参考文献： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1212/WNL.0000000000210286 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1158/2159-8290.CD-23-1379 https://dx-doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s42255-024-01109-5