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人参“抗癌”也实锤?
南京中医药大学
揭示人参来源纳米颗粒“补强”免疫治疗新机制!
2023-12-02
·
今日头条
免疫疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 一提到“人参”,大家的印象就是“大补之物,能补气血”。在
肿瘤
探秘的视角里,研究发现人参也可以通过这个原理参与抗癌。 近日,
南京中医药大学
研究人员在权威期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“Ginseng-derived nanoparticles reprogram macrophages to regulate arginase-1
release
for ameliorating T cell exhaustion in tumor microenvironment” 的研究论文, 本研究中,研究团队再度发表了利用人参来源纳米颗粒助力
癌症
免疫治疗的最新研究成果:GDNPs可借助对
肿瘤
相关巨噬细胞(TAMs)重编程,缓解
肿瘤
微环境中
CD8
+T细胞的耗竭状态,给T细胞“补补气血”,让它们继续努力抗癌。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02888-7#Sec23 研究背景 01 大量证据表明,免疫检查点(ICs)抑制剂通过增强T细胞免疫应答发挥抗
肿瘤
作用。然而,T细胞耗竭一直是
结直肠癌
患者抗
肿瘤
免疫治疗的主要障碍。之前的研究表明, 人参来源纳米颗粒(GDNPs)通过重编程
肿瘤
相关巨噬细胞(TAMs)和下调
肿瘤
微环境(TME)中T细胞上ICs的表达来抑制多种
肿瘤
的生长,但潜在的效应机制尚不清楚。 研究过程 02 已有研究报道,ARG1(精氨酸酶1)广泛存在于
肿瘤
中,其活性升高与疾病晚期和临床预后不良相关。
ARG1
降解在T细胞活化和增殖中必不可少的精氨酸。因此,
ARG1
表达的增加是
肿瘤
快速生长和恶化的关键因素。研究人员已经证明GDNPs通过极化巨噬细胞来降低
ARG1
的表达。已证实GDNPs通过重编程TAMs下调
ARG1
的表达。因此,研究人员进行了一项初步研究,以评估GDNPs减少TAMs中
ARG1
的治疗是否可以降低免疫检查点的表达。首先,通过生物信息学,数据提示
ARG1
表达与
结直肠癌
等
肿瘤
的免疫检查点呈正相关。接下来,单细胞分析显示
ARG1
主要来源于MPs,尤其是TAMs。
ARG1
通过降解精氨酸增强免疫检查点表达,促进T细胞耗竭。 接下来,研究人员探讨了如何降低
ARG1
表达和逆转T细胞衰竭。基于上述研究基础和背景,GDNPs可以通过极化m2样巨噬细胞来降低
ARG1
的表达,这可能更有利于抑制
ARG1
的产生,维持TME中精氨酸水平。为了澄清这一点,研究人员使用之前研究中
结肠肿瘤
模型中占主导地位的巨噬细胞m2样巨噬细胞来模拟TAM。用GDNPs处理m2样巨噬细胞,研究人员发现GDNPs可以重编程巨噬细胞以降低
ARG1
的表达。此外,GDNPs抑制m2样巨噬细胞分泌
ARG1
,显著提高精氨酸水平。上述结果表明GDNPs通过重编程巨噬细胞减少
ARG1
的产生来提高精氨酸水平。 此外,研究人员进一步探讨了GDNPs如何通过精氨酸代谢改善T细胞衰竭。研究人员研究了GDNPs极化巨噬细胞培养
ARG1
产生减少的T细胞的功能。首先,GDNPs处理后培养体系中精氨酸水平得到了一定程度的维持。其次,抑制m2样巨噬细胞上清中
ARG1
的产生或添加精氨酸可改善T细胞的活化和增殖。同时,GDNPs通过极化巨噬细胞减少
ARG1
的产生,改善精氨酸代谢,促进T细胞活化和增殖。研究人员进一步研究GDNPs是否也通过促进T细胞效应功能逆转T细胞衰竭。单细胞测序分析再次证实GDNPs可以上调
CD8
Teff中
T-bet
的表达,增强其作用功能,降低
CD8
Tex中Tox,
Eomes
的表达,改善其衰竭状态,从而改善T细胞衰竭。在本研究中,研究人员发现
CD8
+ T细胞被激活,CD8 Teff细胞毒活性和
CD8 Tex
趋化因子活性增强,但
CD8
Tex细胞的绝对数量没有明显减少。 另外,在探索T细胞衰竭逆转的过程中,研究人员发现GDNPs降低了ICOS、
PD-1
、
TIGIT
、
TIM3
以及转录因子Eomes和
Tox
的表达,上调了转录因子T-bet的表达。这些数据表明,TME中的精氨酸活性受
ARG1
浓度的影响,而
ARG1
的浓度调节T细胞的活化、增殖和衰竭。最后,体内实验表明,GDNPs重编程TAM,降低
ARG1
表达,改善TME中精氨酸代谢途径,从而激活
T-bet
,抑制免疫检查点表达,改善T细胞衰竭。 研究结果表明,GDNPs通过极化TAM减缓了TME中精氨酸水平的降解,精氨酸可以增强mTOR活性,从而改善T细胞的免疫功能。最近的研究表明,mTOR活性的增强可能通过上调T-bet来改善T细胞的作用。研究人员对转录因子的流式细胞术分析表明,GDNPs改善T细胞衰竭与T细胞中的转录因子T-bet有关。结合背景知识,研究人员推测mTOR调控
T-bet
的表达,促进T细胞效应功能。流式细胞术检测T细胞mTOR活性,结果表明GDNPs增强了mTOR活性。这可能与GDNPs调节精氨酸代谢密切相关。因此,研究人员推测GDNPs可能通过调节mTOR信号通路,改善精氨酸代谢,从而改善T细胞衰竭。随后,研究人员发现精氨酸激活mTOR上调T-bet表达,下调Eomes和Tox表达,降低免疫检查点表达。为了进一步阐明GDNPs依赖mTOR-T-bet途径改善T细胞衰竭,研究人员使用
雷帕霉素
抑制mTOR活性进行反向验证。通过抑制mTOR活性,GDNPs不能有效上调
T-bet
以降低免疫检查点表达,即使精氨酸水平仍然相对较高 。综上所述,GDNPs对TAM进行重编程,减少
ARG1
的产生,从而改善精氨酸代谢,最终增强mTOR-T-bet,改善T细胞衰竭。 一图总结论文核心发现 研究结论 03 综上,研究发现药用植物人参的纳米囊泡可以改善T细胞衰竭,恢复T细胞的抗
肿瘤
作用,更好地治疗
结直肠癌
。同时,本研究也为更好地促进免疫检查点抑制剂以这种方式治疗
肿瘤
提供了新的策略。 参考资料: https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02888-7#Sec23 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
南京中医药大学
适应症
肿瘤
结直肠癌
结肠癌
靶点
CD8
ARG1
TBX21
[+5]
药物
美喹他嗪
西罗莫司
标准版
¥
16800
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