EOMES

今晚7:30，点击预约！自然杀伤（NK）细胞对人类免疫的各个方面都至关重要，其通过直接细胞毒性或协调更广泛的免疫反应发挥作用。NK细胞可以利用其固有的细胞毒性直接靶向和裂解肿瘤细胞，另外，某些NK细胞亚群还介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这是多种抗体药物发挥功能的基础。然而，许多研究表明，NK细胞具有很大的可塑性，可以响应外部信号改变其功能和表型。某些NK细胞亚群也显示促进肿瘤微环境中血管生成、驱动炎症和免疫逃避的作用。迄今为止，驱动肿瘤浸润NK细胞获得促肿瘤或抗肿瘤功能的信号尚不清楚。因此，了解TME中NK细胞可塑性如何影响NK细胞反应非常重要，理解NK细胞可塑性背后的机制可能有助于提高当前和未来基于NK细胞免疫治疗的疗效。NK细胞的表型和功能NK细胞是第一个被鉴定的先天性淋巴细胞（ILC）亚型，能对病毒感染和/或转化的细胞产生多种效应器功能，主要是细胞杀伤和产生促炎细胞因子。NK细胞和其他ILC家族成员（—1型ILC（ILC1s）、ILC2s和ILC3s）与B细胞和T细胞来源于相同的淋巴祖细胞。NK细胞的细胞毒性活性使它们在功能上与CD8+T细胞最为相似，而ILC1、ILC2和ILC3群体的细胞因子生成模式将这些细胞分别对应CD4+T细胞的TH1、TH2和TH17亚群。NK细胞的两个最典型的亚群是CD56BrightCD16-和CD56dimCD16+群体。CD56Bright细胞在外周血中的数量较少（循环中90%的NK细胞是CD56dim），而组织中的NK细胞主要是CD56Bright。CD56Bright NK细胞是强有力的细胞因子产生者，除非受到促炎性细胞因子如IL-15的刺激，否则细胞毒性较弱。相比之下，CD56dim NK细胞群可介导感染细胞和恶性细胞的连续杀伤，主要通过包含颗粒酶B和穿孔素的预先组装的溶细胞颗粒在免疫突触中的胞吐，最终诱导靶细胞凋亡。除了两种常规NK细胞亚群外，还描述了许多表型和转录独特的NK细胞群。这些不同的NK表型主要存在于特定组织微环境中的各种组织驻留NK细胞（trNK）群体。与循环中的NK细胞相比，trNK亚群通常具有CD56BrightEOMESHiTBETLo表型。尽管具有CD56Bright表型，但trNK细胞在一些关键方面与循环CD56Bright细胞不同。首先，trNK细胞表达循环细胞上通常不存在的组织驻留标记。此外，trNK细胞通常对CCR7和CD62L呈阴性，这是循环中CD56Bright细胞特征性表达的标记。功能上，trNK细胞通常细胞毒性差，其促炎细胞因子的产生是可变的。尽管已经报道了许多trNK亚群，但两个trNK亚群经常用于描述肿瘤浸润性NK细胞：蜕膜NK（dNK）和ieILC1s。dNK细胞是一种特殊的trNK亚群，在妊娠期间的母体基底蜕膜中发现。表型上，大多数dNK细胞为CD56BrightCD16-KIR+，而循环CD56Bright细胞为KIR-。此外，dNK细胞表达TBET和EOME以及一系列组织驻留标记，包括CD9、CD49a和CD69。生理学上，dNK细胞通过滋养细胞侵袭和子宫内膜血管系统重塑对胎盘形成至关重要。dNK细胞产生一系列促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PIGF）和血管生成素-2（Ang-2）。此外，dNK细胞产生多种免疫调节细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）、GM-CSF、IL-8和IL-10，细胞溶解性差。因此，显示dNK样表型的肿瘤浸润NK细胞不太可能导致有益的疾病结果。相反，ieILC1s代表了TME中可能观察到的trNK表型的另一极端。其最初在扁桃体和肠道上皮层内发现，ieILC1s的特征为CD56+CD16-CD127-TBET+EOMES+。此外，ieILC1s特征性表达CXCR6和驻留标记CD49a、CD103、CD69。ieILC1s的功能特征与dNK细胞形成鲜明对比。具体而言，ieILC1s具有细胞毒性，产生细胞溶解分子颗粒酶B和穿孔素。此外，在用IL-15或IL-18刺激后，ieILC1s可产生与cNK细胞相当水平的IFN-γ。最近的一项研究发现，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的肿瘤浸润ieILC1样细胞具有强大的抗肿瘤功能。NK细胞在癌症中的可塑性在许多不同的肿瘤类型中观察到具有独特表型和功能特性的肿瘤浸润NK细胞。这些肿瘤特异性NK细胞的特性与健康个体中发现的某些trNK群体具有显著相似性。例如，不同的研究小组描述了肿瘤组织中的dNK样细胞。这些细胞与dNK一样具有CD56Bright表型，以及降低的促炎症和细胞溶解能力，最重要的是产生促血管生成因子。事实上，已在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中观察到dNK样细胞，体外试验表明，这些dNK类细胞可诱导毛细血管样结构的形成。此外，在浸润性肾细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肺腺癌中也发现了类似的dNK样细胞。鉴于这些细胞的促血管生成特性，dNK样表型细胞的富集可能与患者预后呈负相关。除了dNK样表型外，一些研究报告了具有trNK样特性但抗肿瘤功能增强的肿瘤浸润NK细胞。这些细胞被描述为ieILC1样细胞，因为它们与健康人的ieILC1细胞相似。在人类癌症中，已报告结直肠和肺肿瘤组织中存在ieILC1s。这些ieILC1细胞表达高水平的细胞毒性和促炎基因。随后的体外试验显示，它们对HNSCC肿瘤细胞具有强大的细胞溶解活性。除了细胞毒性ieILC1群体外，研究还报道了功能失调的NK细胞亚群。分析表明肿瘤浸润NK细胞可以沿着两条不同的路径进行。其中一种产生ieILC1表型和细胞毒性，而另一种则导致功能失调表型。然而，是什么支配这些肿瘤浸润NK细胞发生这样的变化仍有待发现。NK细胞可塑性的驱动因素TME内NK细胞可塑性的控制因素是一个对基于NK细胞免疫疗法至关重要的问题。其可用于促进肿瘤浸润NK细胞向抗肿瘤表型转化，并减轻向促肿瘤表型转化的可能性。已经证实，TGF-β负责向淋巴细胞传递组织驻留特征，NK细胞以及其他先天性和适应性免疫亚群也是如此。例如，用TGF-β刺激cNK细胞可快速获得组织驻留标记。在生理条件下，肝源性TGF-β对于维持肝脏NK表型非常重要。类似地，在妊娠期间的蜕膜中YE 发现TGF-β，对于建立dNK表型至关重要。TGF-β存在于各种癌症实体中，多个研究现已证明，TGF-β信号是获得trNK表型的关键驱动因素。除TGF-β外， TME中富含的其它可溶性免疫调节分子，例如吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO），炎症介质前列腺素E2和糖蛋白glycodelin也影响NK细胞表型。有研究表明，IDO水平与NK细胞细胞毒性的丧失有关。类似地，TME中的肿瘤衍生前列腺素E2特异性调节NK功能，因此干扰更广泛的抗肿瘤免疫应答。最有趣的是观察到glycodelin刺激诱导外周血CD56Bright细胞向dNK样表型的变化，Glycodelin处理的CD56Bright细胞上调dNK标记物CD9和CD49a，最重要的是产生促血管生成介质VEGF。这些效应仅在CD56Bright细胞中观察到。TME中的ieILC1s是肿瘤浸润NK细胞表型，保留抗肿瘤细胞毒性。有趣的是，ieILC1s已被证明对IL-15信号高度敏感。用人NK细胞进行的体外试验显示，IL-15对于ieILC1样细胞的生成非常重要。除IL-15外，TME中还存在多种其他因子，可调节NK功能，使其具有抗肿瘤表型。此外，TME富含损伤相关分子模式（DAMP），NK细胞本身可以通过toll样受体家族直接对各种DAMP作出反应。因此，TME内的DAMP可能会调节NK细胞功能，但这些信号如何调节NK细胞仍需要进一步研究。总之，肿瘤浸润NK细胞的命运决定可能是多种分泌和膜结合因子之间的复杂相互作用。也有可能的是，促肿瘤或抗肿瘤表型的可塑性取决于刺激和抑制信号之间平衡的变化。然而，几乎没有观测或实验证据来证明这一假设。因此，迫切需要进一步研究以确定TME信号与肿瘤浸润NK细胞的最终表型之间的精确关系。NK细胞耗竭免疫耗竭是一种在T细胞生物学背景下表征和广泛研究的现象。免疫耗竭的关键标志包括细胞毒性/细胞因子产生的减少和免疫抑制受体的上调。事实上，肿瘤浸润的NK细胞经常被观察到具有降低的细胞溶解和细胞因子分泌能力。此外，发现来自各种癌症实体的肿瘤浸润NK细胞上调抑制性受体，如PD-1和TIM-3。与健康对照或瘤周样品相比，肝癌患者肿瘤浸润NK细胞中抑制性NK受体NKG2A增加。总的来说，这些观察结果与免疫耗竭的定义一致。NK细胞可塑性和耗竭的关系是该领域尚未解决的问题。NK细胞耗竭的表型与trNK表型有实质性重叠。此外，类似于NK细胞可塑性，TME中升高的免疫抑制分子与耗竭密切相关。因此，功能失调的trNK表型可能反映耗竭状态。NK细胞可塑性在肿瘤免疫治疗中的意义近年来，通过体内内源性NK功能的调节或通过外源过继性NK细胞治疗，NK细胞免疫疗法正处于癌症治疗发展的前沿。多项临床试验已经证明了各种NK细胞免疫疗法的临床潜力。然而，NK细胞是高度可塑性的群体，它们在进入TME时收到多种免疫抑制剂和免疫调节剂的影响。在这种情况下，NK细胞可塑性有可能将有效的抗肿瘤亚群推向可能有害的表型。因此，基于NK细胞的免疫治疗需要考虑NK细胞的固有可塑性，设计最优的策略以促进有效表型或限制向有害表型转变。针对TGF-β信号传导是一种有效的靶向途径。一种常见的方法是对NK细胞进行基因修饰，使其表达负调节TGF-β受体，从而使NK细胞对TGF-β介导的信号传导产生抗性。这些TGF-β抗性NK细胞在体外和体内均显示出较高的抗肿瘤活性。一些临床试验正在以更有限的方式评估靶向TGF-β途径的有效性和安全性（NCT04991870和NCT05040568）。与阻断抑制信号不同，一些研究旨在增加NK细胞中的刺激信号传导。常见的例子是靶向IL-15途径的方法，这是一个非常有吸引力的治疗靶点。体外表达IL-15的抗CD19 CAR-NK细胞显示出体外有效杀伤靶细胞能力并延长了体内存活时间。小结在生理学上，NK细胞既可以作为调节者，协调组织重塑，诱导免疫耐受，也可以作为对抗感染和疾病的第一线防御者。因此，NK细胞被认为具有很强的功能和表型可塑性，能够响应环境变化，显著改变其行为和特性。在肿瘤组织中，已观察到NK细胞具有促肿瘤和抗肿瘤的不同表型。然而，TME内NK细胞可塑性的驱动因素尚不清楚。尽管已经确定了一些作用于肿瘤浸润性NK细胞并促进某些表型的关键因素，但决定NK细胞命运转变的精确信号仍有待确定。因此，有必要进一步深刻理解TME中NK细胞的可塑性，这有助于设计新的改进策略，以增强基于NK细胞的免疫治疗方法。参考文献：1.Plasticity of NK cells in Cancer. Front Immunol.2022; 13: 888313.封面图来源：123rf点击阅读原文，查看更多精彩内容

免疫检查点是免疫系统的负反馈机制，激活后保护正常细胞免受T细胞介导的细胞毒性，维持免疫稳态。熟知的检查点（PD-(L)1、CTLA-4、TIM3、LAG3等）表达于细胞膜表面。除此之外，一些细胞内蛋白参与 TCR 下游的负反馈回路，可被视为胞内免疫检查点（(intracellular immune checkpoints ，iICPs)，目前有多个在临床研究阶段。SHP-2（Src homology region 2）PD-1可通过招募磷酸酶SHP-2来抑制T细胞的活化。然而，T细胞特异性缺失SHP2的小鼠并没有改善抗肿瘤免疫。后来发现，在没有SHP-2的情况下，PD-1招募了SHP-1来维持此功能。因此，同时阻断SHP-1和SHP-2对于改善TCR信号通路是必要的。Front. Immunol. 2019在骨髓中，GM-CSF诱导PD-1的磷酸化，PD-1-SHP-2的募集到GM-CSF受体。SHP-2或PD-1的缺失增强了GM-CSF介导的转录因子HOXA10和IRF8的磷酸化，这分别调节髓系分化和单核-moDC谱系分化。因此，SHP-2和PD1-SHP-2信号抑制髓细胞分化，产生抑制性髓系细胞，抑制抗肿瘤免疫。此外，SHP-2是生长因子-ERK信号通路的重要调节分子。抗PD-1抗体与SHP-2抑制剂联合的临床研究ICP-189 诺诚健华NCT05370755：A Study of ICP-189 and ICP-189 in Combination With Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients With Advanced Solid Tumors。BBP-398 Navire Pharma Inc., a BridgeBio companyNCT05375084：SHP2 Inhibitor BBP-398 in Combination With Nivolumab in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With a KRAS Mutation。单药及与小芬抑制剂联合TNO155 Novartis NCT03114319 Dose Finding Study of TNO155 in Adult Patients With Advanced Solid Tumors（单药或联合EGF816 (nazartinib)HBI-2376 沪亚生物NCT05163028 A Dose Escalation Study of SHP2 Inhibitor in Patients With Solid Tumors Harboring KRAS of EGFR Mutations HS-10381 江苏豪森药业NCT05378178 A PhaseⅠStudy of HS-10381 in Patients With Advanced Solid Tumors ET0038 上海奕拓医药NCT05354843 SHP2 Inhibitor ET0038 Monotherapy in Patients With Advanced Solid TumorsJAB-3068 加科思NCT03565003 A First-in-Human Study of JAB-3068 (SHP2 Inhibitor) in Adult Patients With Advanced Solid Tumors in ChinaJAB-3312 加科思NCT05288205 Phase 1/2a Study of JAB-21822 Plus JAB-3312 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p.G12C MutationERAS-601 Erasca, Inc.(Nasdaq: ERAS)NCT04866134 A Study of ERAS-007 as Monotherapy or in Combination With ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (HERKULES-1)NCT04670679 A Dose Escalation/Expansion Study of ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (FLAGSHP-1)PF-07284892 辉瑞NCT04800822 PF-07284892 in Participants With Advanced Solid TumorsRMC-4630 Revolution Medicines, Inc.NCT05054725 Combination Study of RMC-4630 and Sotorasib for NSCLC Subjects With KRASG12C Mutation After Failure of Prior Standard TherapiesCbl-bCbl-b是CBL(Casitas B-lymphoma))家族的一个成员。CBL蛋白具有环指催化结构域，负责蛋白质泛素化和目标蛋白的顺序降解。CBL蛋白导致多个靶点的降解，从而下调TCR信号级联。Cbl-b靶向PI3K的调控亚基p85，降低了PI3K的活性，干扰其激活不同信号通路的能力。Cbl-b参与调控CD28或抑制受体CTLA-4和PD-1的共刺激信号，TCR上Cbl-b的丢失导致Akt/Erk磷酸化、增殖、激活、细胞因子的产生（IFNγ、TNFα、IL-2）和细胞溶解能力（颗粒酶B）。Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023一些抑制T细胞CBL-b的临床试验正在进行中。CISH一个SOCS（细胞因子信号抑制因子）家族蛋白成员，负调控CD8+ T细胞信号通路。缺陷小鼠的CD8+ T淋巴细胞对TCR信号响应改善，效应功能相关基因（Il2、Prf1、GrzmB、Eomes、Tbx21、c-Myc和Bcl2l）的表达增加。通过CRISPR-Cas9敲除TILs中CISH，进行肿瘤治疗的临床试验正在进行中。Cells 2021HPK1造血祖细胞激酶 1 （Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1） 由 MAP4K1 基因编码，是一种蛋白激酶，被确定为 TCR 信号转导的关键调节因子。Expert Opinion on Therapeutic Patents（2021）HPK1被 TCR 复合物激活，HPK1 结合并磷酸化 LAT 信号小体上的SLP-76。磷酸化的SLP-76随后与GAD和14-3-3蛋白结合，破坏了SLP-76与LAT信号体的相互作用，从而触发了SLP-76降解，SLP-76降解对MAPK-ERK通路信号转导产生负调控。小鼠中的 HPK1基因敲除导致 T 细胞增殖、活化和细胞因子分泌增加，从而赋予它们控制肿瘤生长的能力。许多HPK1小分子抑制剂正在进行癌症免疫治疗临床试验。CFI-402411 Treadwell Therapeutics, IncNCT04521413 Safety and Efficacy Study of CFI-402411 in Subjects With Advanced Solid MalignanciesRGT-264 锐格医药 NCT05764915 A Phase I Study of RGT-264 in Subjects With Advanced Solid TumorsBGB-26808 百济神州NCT05981703 A Study Investigating BGB-26808 Alone or in Combination With Tislelizumab in Participants With Advanced Solid TumorsPF-07265028 辉瑞NCT05233436 PF-07265028 As Single Agent And In Combination With Sasanlimab in Advanced or Metastatic Solid TumorsNDI 1150-101 Nimbus Saturn, Inc.NCT05128487 A Study of NDI 1150-101 in Patients With Solid Tumors参考文献Anthos Christofides etal, SHP-2 and PD-1-SHP-2 signaling regulate myeloid cell differentiation and antitumor responses，Nat Immunol. 2023 Jan;24(1):55-68Niogret C, Birchmeier W and Guarda G (2019) SHP-2 in Lymphocytes’ Cytokine and Inhibitory Receptor Signaling. Front. Immunol. 10:2468. doi: 10.3389/fimmu.2019.02468Augustin RC, Bao R, Luke JJ. Targeting Cbl-b in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006007. doi:10.1136/ jitc-2022-00600Kumar, S.; Sarthi, P.; Mani, I.; Ashraf, M.U.; Kang, M.-H.; Kumar, V.; Bae, Y.-S. Epitranscriptomic Approach: To Improve the Efficacy of ICB Therapy by Co-Targeting Intracellular Checkpoint CISH. Cells 2021, 10, 2250. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/ 10.3390/cells10092250 Ian D Linney & Neelu Kaila (2021): Inhibitors of immuno-oncology target HPK1 – a patent review (2016 to 2020), Expert Opinion on Therapeutic Patents, DOI: 10.1080/13543776.2021.1924671

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 一提到“人参”，大家的印象就是“大补之物，能补气血”。在肿瘤探秘的视角里，研究发现人参也可以通过这个原理参与抗癌。 近日，南京中医药大学研究人员在权威期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“Ginseng-derived nanoparticles reprogram macrophages to regulate arginase-1 release for ameliorating T cell exhaustion in tumor microenvironment” 的研究论文， 本研究中，研究团队再度发表了利用人参来源纳米颗粒助力癌症免疫治疗的最新研究成果：GDNPs可借助对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程，缓解肿瘤微环境中CD8+T细胞的耗竭状态，给T细胞“补补气血”，让它们继续努力抗癌。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02888-7#Sec23 研究背景 01 大量证据表明，免疫检查点(ICs)抑制剂通过增强T细胞免疫应答发挥抗肿瘤作用。然而，T细胞耗竭一直是结直肠癌患者抗肿瘤免疫治疗的主要障碍。之前的研究表明， 人参来源纳米颗粒(GDNPs)通过重编程肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和下调肿瘤微环境(TME)中T细胞上ICs的表达来抑制多种肿瘤的生长，但潜在的效应机制尚不清楚。 研究过程 02 已有研究报道，ARG1（精氨酸酶1）广泛存在于肿瘤中，其活性升高与疾病晚期和临床预后不良相关。ARG1降解在T细胞活化和增殖中必不可少的精氨酸。因此，ARG1表达的增加是肿瘤快速生长和恶化的关键因素。研究人员已经证明GDNPs通过极化巨噬细胞来降低ARG1的表达。已证实GDNPs通过重编程TAMs下调ARG1的表达。因此，研究人员进行了一项初步研究，以评估GDNPs减少TAMs中ARG1的治疗是否可以降低免疫检查点的表达。首先，通过生物信息学，数据提示ARG1表达与结直肠癌等肿瘤的免疫检查点呈正相关。接下来，单细胞分析显示ARG1主要来源于MPs，尤其是TAMs。ARG1通过降解精氨酸增强免疫检查点表达，促进T细胞耗竭。 接下来，研究人员探讨了如何降低ARG1表达和逆转T细胞衰竭。基于上述研究基础和背景，GDNPs可以通过极化m2样巨噬细胞来降低ARG1的表达，这可能更有利于抑制ARG1的产生，维持TME中精氨酸水平。为了澄清这一点，研究人员使用之前研究中结肠肿瘤模型中占主导地位的巨噬细胞m2样巨噬细胞来模拟TAM。用GDNPs处理m2样巨噬细胞，研究人员发现GDNPs可以重编程巨噬细胞以降低ARG1的表达。此外，GDNPs抑制m2样巨噬细胞分泌ARG1，显著提高精氨酸水平。上述结果表明GDNPs通过重编程巨噬细胞减少ARG1的产生来提高精氨酸水平。 此外，研究人员进一步探讨了GDNPs如何通过精氨酸代谢改善T细胞衰竭。研究人员研究了GDNPs极化巨噬细胞培养ARG1产生减少的T细胞的功能。首先，GDNPs处理后培养体系中精氨酸水平得到了一定程度的维持。其次，抑制m2样巨噬细胞上清中ARG1的产生或添加精氨酸可改善T细胞的活化和增殖。同时，GDNPs通过极化巨噬细胞减少ARG1的产生，改善精氨酸代谢，促进T细胞活化和增殖。研究人员进一步研究GDNPs是否也通过促进T细胞效应功能逆转T细胞衰竭。单细胞测序分析再次证实GDNPs可以上调CD8 Teff中T-bet的表达，增强其作用功能，降低CD8 Tex中Tox, Eomes的表达，改善其衰竭状态，从而改善T细胞衰竭。在本研究中，研究人员发现CD8+ T细胞被激活，CD8 Teff细胞毒活性和CD8 Tex趋化因子活性增强，但CD8 Tex细胞的绝对数量没有明显减少。 另外，在探索T细胞衰竭逆转的过程中，研究人员发现GDNPs降低了ICOS、PD-1、TIGIT、TIM3以及转录因子Eomes和Tox的表达，上调了转录因子T-bet的表达。这些数据表明，TME中的精氨酸活性受ARG1浓度的影响，而ARG1的浓度调节T细胞的活化、增殖和衰竭。最后，体内实验表明，GDNPs重编程TAM，降低ARG1表达，改善TME中精氨酸代谢途径，从而激活T-bet，抑制免疫检查点表达，改善T细胞衰竭。 研究结果表明，GDNPs通过极化TAM减缓了TME中精氨酸水平的降解，精氨酸可以增强mTOR活性，从而改善T细胞的免疫功能。最近的研究表明，mTOR活性的增强可能通过上调T-bet来改善T细胞的作用。研究人员对转录因子的流式细胞术分析表明，GDNPs改善T细胞衰竭与T细胞中的转录因子T-bet有关。结合背景知识，研究人员推测mTOR调控T-bet的表达，促进T细胞效应功能。流式细胞术检测T细胞mTOR活性，结果表明GDNPs增强了mTOR活性。这可能与GDNPs调节精氨酸代谢密切相关。因此，研究人员推测GDNPs可能通过调节mTOR信号通路，改善精氨酸代谢，从而改善T细胞衰竭。随后，研究人员发现精氨酸激活mTOR上调T-bet表达，下调Eomes和Tox表达，降低免疫检查点表达。为了进一步阐明GDNPs依赖mTOR-T-bet途径改善T细胞衰竭，研究人员使用雷帕霉素抑制mTOR活性进行反向验证。通过抑制mTOR活性，GDNPs不能有效上调T-bet以降低免疫检查点表达，即使精氨酸水平仍然相对较高 。综上所述，GDNPs对TAM进行重编程，减少ARG1的产生，从而改善精氨酸代谢，最终增强mTOR-T-bet，改善T细胞衰竭。 一图总结论文核心发现 研究结论 03 综上，研究发现药用植物人参的纳米囊泡可以改善T细胞衰竭，恢复T细胞的抗肿瘤作用，更好地治疗结直肠癌。同时，本研究也为更好地促进免疫检查点抑制剂以这种方式治疗肿瘤提供了新的策略。 参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02888-7#Sec23 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情