JNK信号的激活和干性维持

2024-02-19

引言聚集体是蛋白质错误折叠聚集的产物，其存在与癌症患者的不良预后相关。然而，聚集体在肿瘤发生和进展中的确切作用仍然未知。2024年2月13日，武汉大学李枫、张蔚及熊洁共同通讯在Nature Communications发表题为“Aggresome formation promotes ASK1/JNK signaling activation and stemness maintenance in ovarian cancer”的研究论文，本研究多组学筛选揭示了OTUD1蛋白在保留卵巢癌干细胞（OCSC）特性方面发挥重要作用。从机制上讲，OTUD1蛋白水平升高导致基于OTUD1的细胞质聚集体的形成，该聚集体由位于固有无序OTUD1 N末端区域的短肽介导。此外，基于OTUD1的聚集体通过蛋白质-蛋白质相互作用募集ASK1，进而以非泛素化酶非依赖性方式稳定ASK1，并激活下游JNK信号通路以维持OCSC。值得注意的是，破坏基于OTUD1的聚集体或用ASK1/JNK抑制剂治疗，可有效降低OTUD1high卵巢癌细胞的OCSC干性(OSCS)。该研究表明肿瘤细胞中的聚集体形成可以作为信号转导枢纽，并且基于聚集体的治疗对于OTUD1high的卵巢癌患者具有转化潜力。上皮性卵巢癌是妇科恶性肿瘤相关死亡的主要原因。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是临床上最常见的组织型，被认为起源于输卵管。尽管初始治疗方法通常有效，但大约80% 的患者会出现复发，复发性疾病的治疗方案仍然具有挑战性。卵巢癌干细胞（OCSC）的存在历来被认为在初始化疗后的致瘤性、肿瘤转移和癌症复发中起着重要作用。消除癌症干细胞（CSC）被认为是癌症治疗的有效策略，促使了解 CSC 亚群如何在肿瘤中维持。与正常干细胞类似，肿瘤干细胞具有自我更新和分化为异质性肿瘤细胞的能力。自我更新和分化之间的平衡有助于 CSC 的丰富性。一些表面标记，如CD44, CD133, CD24, ALDH和EpCAM，已被报道可识别或分离OCSCs。此外，包括NANOG、OCT4和SOX2在内的几个转录因子被认为是细胞内的标志物。在OCSCs向非致瘤性细胞的转化过程中，某些基因的表达是否发生了必要的改变仍然是很大程度上未知的。鉴于卵巢CSC亚群可以通过不同的信号通路维持，因此阐明其激活的机制将提供有价值的诊断生物标志物和治疗靶点。传统化疗和OCSC靶向治疗的结合可能是卵巢癌的一种有效且有前途的抗癌治疗方法。抗OCSC治疗的靶点是调节OSCS维持的OCSC的表面和细胞内标志物。WNT、Hedgehog、Notch、JNK和MAPK等信号通路的激活也被证明与OCSC的特性相关，靶向这些信号通路似乎是一个合适的选择。遗憾的是，不同通路抑制剂单药或联合其他抗癌药物的抗OSCS活性的临床试验迄今没有显示出令人满意的疗效。治疗效果不佳的主要原因之一是无法耐受的毒性。模式图（Credit: Nature Communications）该研究发现去泛素化酶OTUD1被证明对卵巢细胞干性维持很重要。OTUD1高表达与卵巢癌患者不良预后相关。研究进一步表明，OTUD1通过其N端固有无序区域的相互作用在细胞质中形成了蛋白聚集体样的细胞器；这些细胞器隔离ASK1并促进其稳定性，进而激活下游JNK信号通路以维持OSCS的维持。这些发现揭示了聚集体的形成有助于OSCS，并在癌症进展和复发中发挥重要作用。该研究表明肿瘤细胞中的聚集体形成可以作为信号枢纽发挥作用，并且基于聚集体的治疗对于OTUD1high的卵巢癌患者具有转化潜力。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-45698-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈