世界卫生组织发布的数据显示:近年来乳腺癌发病率逐渐升高,2020年乳腺癌首次超越肺癌,成为全球发病率最高的癌症。2022年,乳腺癌全球发病率高达12.5%,约每八个女性中就会出现一个乳腺癌患者。而在我国,乳腺癌也是女性中发病排名首位的恶性肿瘤,每年约有42万例新增乳腺癌病例,其致死率亦居于前列。 肿瘤的发生与发展伴随着DNA修复能力的动态变化。大量研究显示DNA修复的缺陷会导致突变积累,进而引发原癌基因激活、抑癌基因失活,最终介导肿瘤发生;然而,肿瘤在旺盛增殖过程中又面临着复制压力及代谢产生的活性氧等对基因组稳定性造成的巨大威胁,极大程度上依赖于DNA修复机制的活跃运转以维持细胞存活。与此一致,多项研究亦证实某些DNA修复通路在肿瘤细胞中被过度激活。 此外,2017年在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表的关于奥拉帕利的三期临床实验数据显示:TNBC患者对奥拉帕利的敏感性高于非三阴性乳腺癌(Non-TNBC)患者,但其中机制尚不明确。因此,解析TNBC及Non-TNBC中PARP1的差异性调控机制将为今后进一步扩大奥拉帕利的适用范围、优化其治疗策略,最终使更广阔的患者群体受益奠定理论基础。 2023年4月3日,同济大学附属第一妇婴保健院、生命科学与技术学院毛志勇教授研究团队在 Nature Cancer 期刊发表了题为:Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer 的研究论文。
在该项工作中,团队成员首先通过去泛素化酶文库筛选发现USP15能够与PARP1发生蛋白间相互作用。进一步研究提示USP15可直接与PARP1互作并去泛素化PARP1,从而增强PARP1的蛋白稳定性,进而促进BER修复及基因组稳定性,最终有利于肿瘤细胞生长。这些发现提示USP15将成为肿瘤治疗的新的突破口。 毛志勇团队长期围绕PARP1与DNA修复的调控机制开展系统性的研究工作,前期工作揭示了SIRT6激活PARP1(Science,2011;PNAS,2012)、cGAS抑制PARP1-timeless互作(Nature,2018)、PARP1-SIRT1-BRG1(Nucleic Acids Research, 2019)及PARP1-ALC1(PNAS, 2020)信号轴调控双链断裂修复的分子机制,而本研究是团队对PARP1调控网络的进一步丰富。 毛志勇教授与蒋颖副教授为本文的共同通讯作者。毛志勇教授团队的博士研究生孙小翔为本文的第一作者。本文的作者还包括唐欢胤博士、陈御助理研究员、博士研究生陈芷茜、胡之易、硕士研究生崔震以及陶雅明硕士。