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STTT:吴松/杜洋等人系统阐述
GPCR
在
神经退行性疾病
和
精神疾病
中的研究进展
2023-10-17
·
生物谷
细胞疗法
基因疗法
小分子通过稳定受体在特定构象状态下来调节
GPCR
活动。
近日,
深圳大学
吴松教授、
香港中文大学
杜洋教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为:G protein-coupled receptors in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders 的综述论文。
该论文对
GPCR
在各种
神经退行性疾病
和
精神疾病
中的作用,新型
GPCR
靶标的新机遇以及
GPCR
药物开发的最新进展进行了汇总介绍。
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来源: 生物谷
神经系统利用膜受体来检测细胞外刺激并跨细胞膜传递信号。作为最大的膜蛋白家族,
G蛋白偶联受体(GPCRs)
使神经系统能够准确地响应外部刺激和内部状态。GPCRs是结构相似的跨膜蛋白,包含七个跨膜(TM)α-螺旋,由三个细胞外环和三个细胞内环连接。神经系统通过表达具有不同配体识别能力的GPCRs,过滤和选择特定的信号进行响应。此外,神经GPCRs的固有配体选择性允许信号传导途径之间的相互作用和适当的整合。研究GPCRs在神经系统中的生理功能以及疾病模型中的病理机制,可以加速
GPCR
靶向药物的开发。
神经退行性疾病
的标志性特征是中枢和周围神经系统中神经组织的逐渐功能丧失。在老年人口中,
神经退行性疾病
的发病率在增加。据估计,全球有超过5000万人受到
神经退行性疾病
的影响。
阿尔茨海默病
、亨廷顿病、
帕金森病
和
多发性硬化症
是典型的例子,其中
阿尔茨海默病
和
痴呆症
在全球十大死因排名中位列前十。
GPCRs是药物开发最为积极开发的靶点之一。约35%的FDA列出的药物通过GPCRs作用。随着我们对GPCRs在神经系统中的神经中继功能的理解不断加深,许多GPCRs被认为是治疗
神经退行性疾病
和
精神疾病
的有前景的药物靶点。
该综述总结了GPCRs在
阿尔茨海默病
、亨廷顿病、
帕金森病
和
多发性硬化症
等
慢性神经退行性疾病
中的多方面作用,还讨论了GPCRs在
精神疾病
,包括
精神分裂症
、双极性障碍、
抑郁症
、注意力缺陷超活动障碍和
妥瑞氏综合症
上的最新作用,并强调了对先前未被探索的GPCRs的研究意义,列举了
GPCR
靶向治疗药物开发的例子。
GPCR
在
神经精神疾病
中的作用
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来源: 生物谷
图1:
神经退行性疾病
和
精神疾病
中 GPCR 调控的下游信号通路。CAMK 淀粉样蛋白依赖性蛋白激酶、BACE1 β位点 APP 裂解蛋白 1、TAK1 转化生长因子-β激活激酶、TAB1 TAK1 结合蛋白、PP2A 蛋白磷酸酶 2A、PLC 磷脂酶 C、PDK1 磷脂依赖性激酶 1、
二酰甘油(DAG)
、 IP3 三磷酸肌醇、Akt 蛋白激酶 B、APP 淀粉样蛋白前体、Bax B 细胞淋巴瘤-2 相关 X、Blk B 淋巴酪氨酸激酶、cAMP 环磷酸腺苷、Casp9 连环酶 9、CREB cAMP 反应元件结合蛋白、ERK1/2 细胞外信号调节激酶、 GSK3β 糖原合酶激酶 3β、Gβγ 游离异三聚体 G 蛋白 beta/gamma 亚基、IKBα 核因子卡巴-B α 抑制亚基、IKKα/β 卡巴-B 激酶抑制因子、MEK 丝裂原活化蛋白、NFT 神经纤维缠结、 NF-κB 核因子卡巴-B、PI3K 磷酸肌酸 3-激酶、PKA 蛋白激酶 A、Raf1 Raf-1 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶、Ras 肉瘤癌蛋白、
Rho Ras
同源蛋白、ROCK Rho 相关激酶、
SRF
血清反应因子。
治疗发展
小分子通过稳定受体在特定构象状态下来调节
GPCR
活动。为了探索针对
神经精神疾病
的基于GPCR的治疗策略。该综述检查了在DrugBank数据库(https://go.drugbank.com/)中已经获得批准的药/p>
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来源: 生物谷
图2:治疗
神经退行性疾病
和
精神疾病
的
GPCR
靶向药物,a. 已批准用于临床或正在进行临床试验的化合物数量。b. 用于治疗
神经精神疾病
的
GPCR
靶向药物的作用模式概要
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来源: 生物谷
图3:神经精神药物与
GPCR
(如肾上腺素受体、
多巴胺受体
、
组胺受体
、
褪黑激素受体
、S1P1/5受体和
血清素受体
)正交配体结合袋中的关键残基之间的相互作用。小分子通过将受体稳定在独特的构象状态来调节
GPCR
的活性
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机构
深圳大学
香港中文大学
适应症
神经系统变性病
精神障碍
阿尔茨海默症
[+6]
靶点
GPCR
DAG1
ROCK
[+5]
药物
-
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