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小分子通过稳定受体在特定构象状态下来调节GPCR活动。 近日，深圳大学吴松教授、香港中文大学杜洋教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：G protein-coupled receptors in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders 的综述论文。 该论文对GPCR在各种神经退行性疾病和精神疾病中的作用，新型GPCR靶标的新机遇以及GPCR药物开发的最新进展进行了汇总介绍。 神经系统利用膜受体来检测细胞外刺激并跨细胞膜传递信号。作为最大的膜蛋白家族，G蛋白偶联受体（GPCRs）使神经系统能够准确地响应外部刺激和内部状态。GPCRs是结构相似的跨膜蛋白，包含七个跨膜（TM）α-螺旋，由三个细胞外环和三个细胞内环连接。神经系统通过表达具有不同配体识别能力的GPCRs，过滤和选择特定的信号进行响应。此外，神经GPCRs的固有配体选择性允许信号传导途径之间的相互作用和适当的整合。研究GPCRs在神经系统中的生理功能以及疾病模型中的病理机制，可以加速GPCR靶向药物的开发。 神经退行性疾病的标志性特征是中枢和周围神经系统中神经组织的逐渐功能丧失。在老年人口中，神经退行性疾病的发病率在增加。据估计，全球有超过5000万人受到神经退行性疾病的影响。阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和多发性硬化症是典型的例子，其中阿尔茨海默病和痴呆症在全球十大死因排名中位列前十。 GPCRs是药物开发最为积极开发的靶点之一。约35%的FDA列出的药物通过GPCRs作用。随着我们对GPCRs在神经系统中的神经中继功能的理解不断加深，许多GPCRs被认为是治疗神经退行性疾病和精神疾病的有前景的药物靶点。 该综述总结了GPCRs在阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和多发性硬化症等慢性神经退行性疾病中的多方面作用，还讨论了GPCRs在精神疾病，包括精神分裂症、双极性障碍、抑郁症、注意力缺陷超活动障碍和妥瑞氏综合症上的最新作用，并强调了对先前未被探索的GPCRs的研究意义，列举了GPCR靶向治疗药物开发的例子。 GPCR在神经精神疾病中的作用 图1：神经退行性疾病和精神疾病中 GPCR 调控的下游信号通路。CAMK 淀粉样蛋白依赖性蛋白激酶、BACE1 β位点 APP 裂解蛋白 1、TAK1 转化生长因子-β激活激酶、TAB1 TAK1 结合蛋白、PP2A 蛋白磷酸酶 2A、PLC 磷脂酶 C、PDK1 磷脂依赖性激酶 1、二酰甘油（DAG）、 IP3 三磷酸肌醇、Akt 蛋白激酶 B、APP 淀粉样蛋白前体、Bax B 细胞淋巴瘤-2 相关 X、Blk B 淋巴酪氨酸激酶、cAMP 环磷酸腺苷、Casp9 连环酶 9、CREB cAMP 反应元件结合蛋白、ERK1/2 细胞外信号调节激酶、 GSK3β 糖原合酶激酶 3β、Gβγ 游离异三聚体 G 蛋白 beta/gamma 亚基、IKBα 核因子卡巴-B α 抑制亚基、IKKα/β 卡巴-B 激酶抑制因子、MEK 丝裂原活化蛋白、NFT 神经纤维缠结、 NF-κB 核因子卡巴-B、PI3K 磷酸肌酸 3-激酶、PKA 蛋白激酶 A、Raf1 Raf-1 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶、Ras 肉瘤癌蛋白、Rho Ras 同源蛋白、ROCK Rho 相关激酶、SRF 血清反应因子。 治疗发展 小分子通过稳定受体在特定构象状态下来调节GPCR活动。为了探索针对神经精神疾病的基于GPCR的治疗策略。该综述检查了在DrugBank数据库（https://go.drugbank.com/）中已经获得批准的药物（图2a）和处于不同临床试验阶段（图2b）的化合物。总共有92种药物获得了批准，有41个候选药物正在进行临床试验。在图3中显示了选择的受体/药物相互作用。 图2：治疗神经退行性疾病和精神疾病的GPCR靶向药物，a. 已批准用于临床或正在进行临床试验的化合物数量。b. 用于治疗神经精神疾病的GPCR靶向药物的作用模式概要 图3：神经精神药物与GPCR（如肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、褪黑激素受体、S1P1/5受体和血清素受体）正交配体结合袋中的关键残基之间的相互作用。小分子通过将受体稳定在独特的构象状态来调节GPCR的活性

前列腺癌（PCa）是美国最常见的男性恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。到目前为止，由于疾病的异质性，PCa治疗仍然面临巨大挑战。尽管接受雄激素剥夺治疗（ADT）、手术、放疗和化疗的前列腺癌患者往往复发风险较低，生存率较高，但代谢综合征的表现，如肥胖、胰岛素抵抗和糖耐量受损，往往发生在治疗后，最终导致耐药性和远端转移。根据各种临床试验，二甲双胍治疗PCa的疗效似乎不确定。二甲双胍治疗失败可能归因于高频率的转录失调，从而导致耐药性。然而，其根本机制仍不清楚。2023年8月16日，华南理工大学钟惟德、韩兆冬及加州大学河滨分校贾震宇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Metformin escape in prostate cancer by activating the PTGR1 transcriptional program through a novel super-enhancer”的研究论文，该研究揭示通过一种新型超增强子激活PTGR1转录程序，以致二甲双胍在前列腺癌中逃逸。该研究发现PCa细胞对二甲双胍的耐药性可能与细胞周期再激活有关。超级增强子（SEs）是关键的调节元件，已被证明与各种癌症的耐药性有关。研究者对二甲双胍耐药性（MetR）前列腺癌细胞中SEs的分析揭示了与前列腺素还原酶1（PTGR1）表达的相关性，通过单细胞转录组测序，发现前列腺素还原酶1在一组二甲双胍耐药性细胞中显著增加。功能实验表明，PTGR1过表达通过促进从G0/G1期到S期和G2/M期的进展来加速细胞周期进展，从而降低对二甲双胍的敏感性。此外，研究者确定了显著增加PTGR1表达的关键转录因子，如SRF和RUNX3，为解决前列腺癌中的二甲双胍耐药性提供了潜在的新靶点。总之，该研究为二甲双胍耐药性的细胞机制和SE-TFs-PTGR1轴的调节提供了新的线索，为提高二甲双胍对前列腺癌的治疗效果提供了潜在的途径。为了维持PCa细胞充足的能量供应，在前列腺上皮内瘤变向转移的过程中，细胞代谢继续发生改变。例如，健康的前列腺细胞利用柠檬酸盐合成前列腺液，从而在很大程度上抑制三羧酸（TCA）循环。相反，侵袭性PCa细胞的能量产生主要通过TCA循环和氧化磷酸化（OXPHOS）完成。然而，据报道，在转移性PCa细胞中，OXPHOS水平降低，而糖酵解活性补偿性增加。总之，先前的研究表明，PCa可能在不同阶段依赖不同的代谢途径来产生能量，为精准治疗提供了潜在的靶点。二甲双胍是一种一线口服降血糖药物，其来源于草药Galega officinalis的提取物。越来越多的研究表明，二甲双胍可能是PCa的潜在候选辅助治疗剂，因为它具有多种抗癌作用、令人满意的人体耐受性和低成本。二甲双胍不仅具有良好的降血糖作用，而且通过诱导G0/G1阻滞和降低OXPHOS水平来调节肿瘤细胞代谢，从而抑制癌症的生长。尽管积累的临床数据已经证明二甲双胍治疗与PCa患者的良好预后之间存在关联，但据报道，某些患者对二甲双胍没有反应。这与之前的一项研究一致，该研究初步证明，由于肿瘤异质性，二甲双胍治疗对各种癌症产生耐药性。因此，研究者假设PCa患者的一个亚群可能在一段时间的治疗后出现二甲双胍耐药性，并旨在深入了解其潜在机制。文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）该研究使用PCa细胞系产生了两种体外MetR细胞模型，即DU145和22RV1。有趣的是，停药30天后，这些MetR细胞恢复了对二甲双胍的敏感性，这表明二甲双胍耐药性可能是一种暂时的非突变细胞表型。通过实验和RNA-seq分析，该研究发现PCa细胞中的二甲双胍耐药性可能与细胞周期和代谢重编程的变化有关。此外，单细胞转录组测序结果显示，关键基因前列腺素还原酶1（PTGR1）在DU145-MetR细胞群中上调，这与二甲双胍耐药性有关。H3K27ac ChIP-Seq数据和其他实验表明，位于PTGR1上游并由关键转录因子SRF和RUNX3结合的新SE可能与PTGR1的上调有关。研究者证明PTGR1通过干扰细胞周期阻滞对二甲双胍治疗产生拮抗作用，这可能与E2F3的作用有关。该研究首次表明：（1）当与SRF和RUNX3结合时，这种SE增加了DU145 MetR细胞中PTGR1的表达；（2）PTGR1表达的增加通过促进从G0/G1向S和G2/M期的进展来加速细胞周期的进展，降低了二甲双胍对PCa的抑制作用。文章来源“iNture”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

血管钙化会增加急性心血管事件和全因死亡率的风险。血管钙化的高度可调和活跃过程是由钙盐在主动脉内膜或中膜层沉积引起的，这被称为内膜（动脉粥样硬化）钙化或中膜钙化。 血管钙化会增加急性心血管事件和全因死亡率的风险。血管钙化的高度可调和活跃过程是由钙盐在主动脉内膜或中膜层沉积引起的，这被称为内膜（动脉粥样硬化）钙化或中膜钙化。介质钙化伴有慢性肾脏疾病（CKD）、糖尿病和衰老，可降低血管顺应性，最终导致心力衰竭或高血压。 此外，内膜钙化常存在于晚期动脉粥样硬化斑块中，并随着动脉粥样硬化病变的发展而发展。钙化结节和斑块斑点钙化会进一步增加斑块破裂的风险，这是导致血栓形成和中风的主要事件。然而，美国食品药品监督管理局还没有药物被批准可以减轻或逆转血管钙化。 图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41401-023-01077-8 近日，来自合肥工业大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“Transcription factor 21 accelerates vascular calcification in mice by activating the IL-6/STAT3 signaling pathway and the interplay between VSMCs and ECs”的文章，该研究表明TCF21通过激活IL-6/STAT3信号传导以及VSMC和EC之间的相互作用来加重血管钙化，这为血管钙化的发病机制提供了新的见解。 血管钙化是由钙盐沉积在主动脉内膜或中膜层引起的，这增加了心血管事件和全因死亡率的风险。然而，血管钙化的潜在机制尚未完全阐明。最近研究表明，转录因子21（TCF21）在人和小鼠动脉粥样硬化斑块中高度表达。 在本研究中，研究者研究了TCF21在血管钙化中的作用及其潜在机制。在从6名患者收集的颈动脉动脉粥样硬化斑块中，发现TCF21在钙化区域的表达上调。研究者进一步证明了TCF21在体外血管平滑肌细胞（VSMC）成骨模型中的表达增加。TCF21的过度表达促进了VSMC的成骨分化，而TCF21在VSMC中的敲低减弱了钙化。在离体小鼠胸主动脉环中也观察到类似的结果。 先前的报道表明，TCF21与肌球蛋白（MYOCD）结合，抑制血清反应因子（SRF）-MYOCD复合物的转录活性，SRF过表达显著减弱了TCF21诱导的VSMC和主动脉环钙化。SRF的过度表达，而不是MYOCD，逆转了TCF21抑制的收缩基因SMA和SM22的表达。 更重要的是，在高无机磷酸盐（3mM）条件下，SRF过表达降低了TCF21诱导的钙化相关基因（BMP2和RUNX2）的表达以及血管钙化。此外，TCF21过表达增强了IL-6的表达和下游STAT3的激活，以促进血管钙化。LPS和STAT3都可以诱导TCF21的表达，这表明炎症和TCF21可能形成一个正反馈回路来放大IL-6/STAT3信号通路的激活。另一方面，TCF21诱导内皮细胞（EC）产生炎性细胞因子IL-1β和IL-6，以促进VSMC成骨。在EC特异性TCF21敲除（TCF21ECKO）小鼠中，VD3和尼古丁诱导的血管钙化显著减少。 TCF21的表达 图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41401-023-01077-8 综上所述，TCF21通过激活IL-6-STAT3信号通路在调节血管钙化中发挥新作用，TCF21还可以拮抗SRF，SRF影响收缩基因的表达和IL-6-STAT3信号的失活。因此，可以确定TCF21抑制是一种新的用于预防和治疗血管钙化的潜在治疗策略。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Xiao-kang Zhao et al. Transcription factor 21 accelerates vascular calcification in mice by activating the IL-6/STAT3 signaling pathway and the interplay between VSMCs and Ecs. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41401-023-01077-8.