基因疗法或将攻克结晶样视网膜变性

2024-06-20

基因疗法孤儿药临床3期临床结果临床2期

关注并星标CPHI制药在线结晶样视网膜变性（BCD）是一种遗传性视网膜变性疾病，典型改变为黄白色闪光结晶样物质沉积于视网膜，伴有视网膜色素上皮细胞和脉络膜毛细血管层萎缩，严重危害视力。 BCD患者通常20-30岁出现夜盲，随病情进展中心视力逐渐下降，大部分患者约40岁左右因视力严重下降和视野缩窄成为法定盲人。目前，针对BCD的基础和临床研究都较为匮乏，全球还没有批准任何BCD有效疗法。研究发现，BCD由CYP4V2基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。CYP4V2基因编码一种ω3-多不饱和中链脂肪酸羟化酶，在视网膜色素上皮细胞（RPE）中高表达，参与脂肪酸代谢。而CYP4V2基因突变会破坏脂质代谢和RPE介导的脂质再循环，从而损害光感受器膜盘再生，导致光感受器损伤，最终导致视网膜变性。据不完全统计统计，目前全球已出现几款在研BCD疗法，如ZVS101e、VGR-R01和NGGT001。这几款药物均属于基因疗法，其中ZVS101e进展相对较快，即将进入3期临床。 ZVS101e：喜获突破性疗法，即将启动3期临床 ZVS101e是中因科技开发的一款基因替代治疗药物，其所含治疗载体对视网膜细胞有特殊嗜性，注射入患者视网膜下腔后，可高效感染视网膜的RPE，并在RPE细胞中特异性表达CYP4V2蛋白，弥补由于基因突变导致的蛋白功能缺失，从而对BCD患者的视网膜功能恢复起到有效治疗作用。研究者发起的临床试验（IIT）研究结果显示：ZVS101e具有良好的安全性和有效性。2021年8月，该疗法被FDA授予治疗BCD的孤儿药资格。2024年6月，该疗法被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗BCD。目前，ZVS101e已完成1/2期临床试验，即将进入3期临床试验阶段。Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的ZVS101e治疗BCD的单臂、开放标签、探索性临床试验数据显示：ZVS101e治疗后受试者最早术后2周出现视力改善，并维持至少1年。术后180天和365天，治疗眼最佳矫正视力（BCVA）平均较基线提高9.0和11.0个字母。术后365天，80%的受试者BCVA较基线提升，其中40%的受试者提高≥15个字母，具有显著的临床意义。这表明ZVS101e不仅可以阻止BCD患者的视力下降，还可逆转患者进行性恶化的自然病程。此外，试验中患者的微视野平均光敏感度、视觉功能问卷（VFQ-25)等有效性指标也有改善趋势。安全性方面，随访180-365天期间出现的绝大多数不良事件是轻度或中度，且大多数与手术或口服激素相关，未观察到药物相关严重不良事件及免疫毒性相关不良事件。 VGR-R01：首个获批临床的BCD治疗药物，1/2期临床数据积极 VGR-R01是天泽云泰自主研发的针对CYP4V2基因突变导致的BCD的基因治疗产品，其作用原理是一种基因替代疗法，通过视网膜下腔注射给药，AAV衣壳蛋白介导RPE细胞的转导，将基因表达盒递送至细胞核。VGR-R01表达盒以游离DNA的形式存在，在RPE细胞表达CYP4V2蛋白，从而重建细胞的脂肪酸羟化酶活性。 2022年11月，VGR-R01在国内获批临床，成为全球首个获得临床试验许可的BCD治疗药物。2024年5月，天泽云泰在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上口头公布的VGR-R01治疗BCD的1/2期临床试验最新数据表明：视网膜下注射VGR-R01能够显著改善患者视力或增强昏暗环境下的功能性视力，达到矫正视力损害或保护残余视觉功能的积极效果。具体数据为：截至2024年3月，低、中、高剂量组患者分别随访6~9个月时，目标眼BCVA与基线相比分别改善了0.267、0.422、0.547logMAR，相当于分别提高13、21和27个ETDRS字母；66.7%受试者目标眼BCVA有显著改善，即降低≥0.3logMAR，相当于提高15个ETDRS字母；其中4例受试者基线时无法看清视力表上的字母，但在术后显著提高，最多能识别40个字母。此外，低、中、高剂量组目标眼多亮度移动测试（MLMT）评分平均变化约1~2分，其中41.7%受试者有显著改善（提高≥2分）。安全性方面，VGR-R01具有良好的耐受性和安全性。试验中无剂量限制性毒性和与药物相关的SAE发生。4例受试者有眼部炎症，经研究者评估可能与VGR-R01相关，严重程度均为1-2级，治疗后未影响BCVA的改善。 NGGT001：已申报临床 NGGT001是诺洁贝生物研发的一款治疗BCD的创新性基因治疗药物，它是一款基于rAAV2的基因疗法，通过表达密码子优化的人CYP4V2用于治疗BCD。在BCD相关细胞模型中，由NGGT001介导的CYP4V2表达有效地挽救了由CYP4V2突变引起的表型缺陷，表现出恢复自噬流活性，减少脂质积累和保持细胞活力，提供了通过CYP4V2基因增强恢复功能的治疗理念。在野生型小鼠和Cyp4v3敲除小鼠模型中，视网膜下单次注射NGGT001，在眼室内实现了CYP4V2蛋白的稳定载体转导和长期表达。在成年食蟹猴视网膜下注射单剂量NGGT001，视网膜和脉络膜组织中观察到稳健的载体分布和持续的CYP4V2 mRNA表达，且在13周的毒理学研究中，显示NGGT001通过视网膜下给药耐受性良好。 2023年7月，NGGT001治疗BCD的临床试验申请获CDE受理。总结整体来看，在研BCD疗法较少，且均属于基因疗法。但根据目前进度，BCD治疗很快将迎来曙光，中因科技的ZVS101e有望率先出线。不过，基因疗法的普及性大多受困于价格，企业和监管机构也要在定价方面慎重考虑。【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~