孤注一掷的赌局：成本3-5万的自体CAR-T是噱头还是奇迹？

2023-10-11

免疫疗法细胞疗法IPO

如今，余学军依然讲述着把CAR-T降至20万的愿景。稍有了解的人大都清楚，20万的CAR-T将脱胎换骨：最起码在中国，它不需要等商保成熟或去寻找渠道绑定自备支付能力的患者群体，而是有可能直接进医保。20万的售价，再由医保报销60-70%后，这款曾以四十几万美金（折合人民币约340多万）出现在世人面前、以一百多万的价格出现在中国患者面前的天价药物，最终将以每年不超10万的自费金额成为绝大部分中国患者的可负担产品。2021年10月，在接受深蓝观采访时，余学军曾表示通过自研设备耗材制剂，未来可将“CAR-T的生产成本可以做到每剂10万元以内”。今年，如不计各类研发成本和固定资产投入，余学军称这个数字可以具体到“三至五万”。在培养基、一次性细胞培养耗材、一次性袋子（药包材）、质粒病毒等制剂设备国产替代浪潮的驱动下，CAR-T的降价潮正在酝酿中。恒润达生曾在IPO问询回复[1]中称，药明巨诺2022年年化产能为128-154例之间时，单位成产成本为66.99万，比恒润达生“年产150例下的单位成本”高31.5%，故后者目前单位成本不到50万元。其招股书[2]显示，恒润达生降低成本的关键是自产病毒载体，每年可满足10000例以上细胞产品的生产需求。恒润达生近期规划产能为2600例，且认为CAR-T以每年5%的速度降价时自己有成本优势。科济药业IPO时披露的规划产能近万例[3]。同写意了解到，现下，部分企业自体CAR-T生产成本已经降到了十几万至三十几万不等。即便如此，二十万的售价、三至五万的成本也是“降维打击”。9月20日，我们来到了华道位于上海松江区正泰启迪智电港的生产基地。11剂CAR-T卖20万背后：自产设备试剂管路耗材前述文章评论区的一条留言是多数行业人士听到“20万”时的第一反应，“好像换个国产的分选培养套装成本就能降下来似的……成本在哪？厂房、磁珠、质量放行检测……厂房谁敢偷工减料？基础的C级敢降级药监分分钟找你约谈；磁珠1ml就上万，国内没人舍得投这个钱去国产化；检测放行的试剂盒加配套的仪器随便就是几千万进去了……就当你一例能赚20w，一年200例，厂房加仪器的成本都要几年才能回本”。但这些对“全都自己来”的华道来说，似乎不是问题。松江基地生产楼的建筑面积约为8000平米，有四个功能区：一楼为细胞车间，二楼生产质粒，三楼包装病毒，四楼是质检中心。据介绍，在该基地，华道有两条慢病毒生产线，同时开动的话，可供4万份细胞产品使用。同写意从三个不同信源处了解到，摊薄到“万份”时，每份CAR-T所需病毒（含质粒）降到小几千元“非常有可能”。自体CAR-T是个性化产品，无法像抗体或小分子等一样批量检验放行，只能一份一检，因此一般认为每份CAR-T产品的质检成本比较固定。余学军告诉同写意，该基地年产1300剂CAR-T配有质检相关人员60名左右，未来在小幅增加人员、部分增加设备的情况下，年检万份不成问题。一楼主要是细胞功能区。我们参观的GMP车间面积约300平米，布置了37台CCS培养仪，可完成T细胞的CAR病毒转染、CAR-T细胞体外培养与扩增、收获半成品配置及分装，预计每年可产1300份CAR-T，平均每台设备年产35份。华道细胞培养扩增区车间及CCS设备　来源：同写意一般细胞转染、扩增会在B级背景的A级环境下操作，而华道生物所需环境洁净等级为C级。2021年10月，余学军在接受基因药社采访时表示，在保证质量的前提下，这样的替换有可能将运营成本、管理成本“降低80%以上”。CCS设备，即华道自研的全封闭细胞培养系统，是华道CMC故事的核心。华道曾将CCS与GE公司的Flex Factory、美天旎的CliniMACS Prodigy作比，其相关专利申请书[4-8]中写道，两套进口产品“价格在250万元人民币以上”，而CCS的价格为“国外同类设备的十五分之一到二十分之一，具有明显成本优势”250万的1/15-1/20，即每台机子的成本是12.5万-16.7万元。若将一台机子算作一条生产线，并把其他厂房、人员的成本折算进来，几十万的投入就可产出20-30剂毛利十几万的细胞产品。一位熟悉细胞相关设备的业内人士在研究CCS专利资料后分析称，CCS的设计思路参考了当前抗体药物生产中较为成熟的基于微滤膜的细胞灌流培养工艺，且针对细胞治疗行业批量特点，进行了设备整合及小型化。“这台设备可实现细胞培养、细胞换液、制剂等工序，是降低CAR-T成本的原因之一”。可能的挑战在于核心组件微滤中空纤维膜是否可靠及其生物相容性会不会影响细胞制剂品质。一位知情者告诉同写意，华道以CCS为核心的生产工艺已经生产了七八十份CAR-T，多年来，余学军及团队通过参与IIT等生产了180多份CAR-T，“只有1例污染”。进一步地，由于CCS自动化程度相对较高，华道正与重庆地区两所职校合作，训练专项技工。按规划，上述一个车间需配备操作人员十名左右。华道自产试剂、耗材，在每剂CAR-T所需病毒载体（含质粒）、耗材、纳米磁珠均为几千元成本价的前提下，花3-5万生产一份CAR-T细胞“的确有可能”。华道工艺迄今最有说服力的外部验证结果是《药物临床试验补充申请批准通知书》。6月27日，国家药监局同意华道生物按变更后工艺开展HD CD19 CAR-T 细胞用于治疗难治或复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤的二期确证性临床试验。据其上市股东博爱新开源医疗科技集团披露[9]，此次变更的核心内容包括，细胞激活、感染、培养、换液、原液收获、半成品配制和分装设备（生物安全柜、移液器、离心机和CO2培养箱变更为全封闭自动化培养系统）等设备变更以及质粒、慢病毒和 CAR-T 细胞生产工艺和过程控制变更与生产规模放大。这意味着，至少CDE审评团队完整评估企业提供资料后认为，华道的新设备、新工艺生产出的产品与此前手工操作时具有一致性。余学军回忆称，华道2021年完成一期临床后便开始申请工艺变更，相关资料装满了6个一号行李箱，其中既有企业研发、生产数据，也有第三方机构如GLP实验室的评估报告，“产品的无菌检测、生物风险、安全性，动物实验的有效性，一次性耗材的毒理分析等等，都要需要第三方参与检定”。工作人员正在操作CCS设备　来源：受访者供图2两万台设备，六十万产能严格来说，HD CD19 CAR-T CD19 CAR-T的年纪要比华道还要长一些。2014年，余学军加入吉凯基因搭建了基因治疗事业部，此后三年间，他参与过CAR慢病毒载体工程生产技术转化、GMP工程化细胞制备中心建设、CAR-T细胞治疗ALL/NHL临床研究。2017年，吉凯计划剥离“烧钱”的基因治疗事业部。余学军离职后花1500万买断了他主导研发的产品及设备，这时，吉凯已为该项目投入了四千多万，回输了二十几位病人。一位知情人告诉同写意，吉凯当时就计划改进工艺降低成本，彼时的余学军也在研究装备、工艺，喊出的目标也是“20万”，但与现在华道的路径完全不同。华道的规模化设计要恢弘得多。它规划产能的基本单位是十万。目前复星凯特、药明巨诺的年回输数量是几百份，其他企业近期的规划至多是千份、万份。自体CAR-T的生产、运输、治疗分散在不同场景中。海通证券在去年8月的分析[10]中指出，未来CAR-T企业与医院的合作模式可能有“在医院内部建立细胞治疗中心，这些医院很可能是企业在临床试验阶段的合作医院。或者企业自建细胞治疗中心，临床研究与临床应用并举”。华道称，未来会与当地医院合作，在病人确诊后、放化疗之前预采血样，建立肿瘤患者的免疫细胞库。将来，企业会提前预制产品，并在医生开具处方2小时内送达药品。关于冷链能力，华道对外展示了一款2.3L便携式液氮存储装置[11]，余学军介绍称，它能将细胞冻存超30小时。华道展出的便携式液氮存储装置　来源：松江新闻华道初步启动了六大基地的建设——华东上海松江基地、华南广州黄埔基地、西南重庆璧山基地、西北陕西咸阳基地、东北吉林长春基地，中原河南郑州基地，预计每处基地年产10万份CAR-T。这些基地的建设成本并没有想象中高，它们通常是当地招商工程的一部分，政府出地建楼，企业先租后买。多地城投、产投、国投等政府背景的基金还是华道的投资人，比如郑州控股、咸阳创投、松江国投、重庆科风投、嘉兴实业与湖州产业集团等。“每个产业基地建筑面积约7万平方，华道提供设计图纸，政府代建，厂房土地、建筑环境、绿化水电气全由政府支持，且额外投资3000-5000万元”，相当于各地方政府为每个产业基地投资了2.5亿。每一处基地会投放3500台CSS，六处就是20000台，每一台CCS年产25-30份CAR-T，这样一份“售价二十万、直接成本三五万”的CAR-T就会被复制60万剂。有那么多患者需要CAR-T吗？余学军认为不止60万。曾做过血液科医生的他对细胞疗法的理解与药物研究人员明显不同，通俗地理解，强调“成药”的余学军更偏向应用端的开发，而早期研究者首先关注科学与技术的先进性。余学军解释说，CAR是一种linker，真正起作用的是激活后的、患者自身的T细胞，“linker越干净越好，减少非特异性结合带来的副作用，亲和性不要太高，提高靶向性，把抗体筛好、控制好副作用后的关键是，激活T细胞的通路。疗效本质是患者的；抗体好不好，首先决定了你的副作用”。一般认为，CAR-T治疗血液瘤有天然的优势，治疗实体肿瘤挑战较大，但在余学军看来，就像CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》和《以患者为中心临床实施指导原则》引导的那样，应该先明确细胞疗法能在实体肿瘤领域能治什么、临床要解决的问题是什么。他认为，实体肿瘤困扰临床最根本的问题、也是影响患者生存和健康最核心的问题是术后转移和复发，细胞药物不应该与放化疗及外科手术去比拼消化肿瘤包块的效率。实体瘤的淋巴转移、血行转移、种植转移和直接扩散机制理论上与血液三大肿瘤相似，彻底根除存在于组织间隙、淋巴结、血液循环系统中“转移”的肿瘤细胞，是解决术后转移和复发的根本，围绕这“临床未解决的问题”是以CAR-T细胞为代表的细胞药物最大的临床应用价值。医生对临床用药的理解更灵活。他不喜欢一线二线三线的刻板划分，认为未来，如果细胞疗法效果更好且药物经济学效益更佳，从医学伦理上讲，就不应该“非得等病人到用遍了前线低效的治疗手段，才能用CAR-T”。中国每年新发肿瘤患者400多万，95%以上的患者都可被手术切除，但都存在转移和复发的风险，每年350万肿瘤患者去世，几乎清一色是全身转移和复发的患者，所以解决转移和复发，是实体肿瘤细胞药物临床研究的方向。在对细胞疗法的整体理解之上，华道做自体CAR-T，大规模建基地并与医院合作采集患者细胞；余学军称，华道后续有21款候选药物，血液瘤与实体瘤都有，“今年会有至少4款细胞药物申请IND”。3一家不开周会、月会、董事会且没有BP的创业公司华道生物的公司架构与其他细胞疗法药企不同。早期以产品为主的企业里，研发人员比重远超生产制造部门，比如科济药业IPO时统计的351名员工中，有152人（43.3%）负责研发，71人(20.2%)负责临床开发，65人(18.5%)负责制造，财务/法务/人力/信息技术等支持部门约61人[12]。华道生物现有员工270人左右，核心部门包括但不限于生产部、质量部、装备与耗材部。余学军介绍，华道目前拥有五六十位技术工程师，包括自动化工程师、电路工程师、结构工程师、软件工程师等。华道现有经理及以上级别管理者30余人，包括余学军从吉凯基因带出的旧部18人，他拒绝了我们公开核心人员的提议，但提到，自华道成立以来，管理团队非常稳定，没走过一个人。华道公开可查的高管有6位，分别是董秘梁辉、质量副总经理陈鑫、生产副总经理冯冬歌、研发副总经理狄升蒙、装备与耗材部总监吴明贵以及财务负责人张丽凤。其余中高层并不常出现在行业视野中。此外，余学军还提及，华道质量总监曾在上海生物制品所任职，信息中心负责人自2015年便追随他，研发总监本硕博及博后研究均在国内科研院所完成，“没有海外经验，但我们合作得很好”。技术部门各有专长，“但懂自动化的不懂设备”。余学军自认为是公司的产品经理，在公司运作中负责不同部门间语言转换工作。他本人1991年从第四军医大学（现空军军医大学）毕业后，进入海军医学研究所，从事军事医学装备开发，曾参与开发全自动构学图像处理自动化分析系统；进入产业界后，曾在交大昂立任投资部经理，建立了交大昂立肿瘤坏死因子GMP生产基地；还曾在第二军医大学附属长海医院做过十年血液科医生；后来成为吉凯基因CAR-T项目负责人，主导开发了慢病毒载体GMP生产车间和GMP工程化细胞制备中心。华道的融资渠道与一般企业也不太一样。它没有BP，不参加路演，也没找过FA，主要是靠投资人介绍投资人。因此它的真实情况只有华道员工及一小撮投资人知道。华睿投资向华道投了约2亿元，“谈投资就用了半小时，在他们办公室里吃了一顿饭，敲定了C轮。第二次来上海基地参观，D轮也确定了。”此外，华睿投资合伙人个人额外投资2000万元，并推荐了几家政府基金共同参投华道生物。从投资人的视角去看作为一家biotech的华道，这家前期未把主要精力放在产品研发而是工艺、设备开发上的初创企业，并不算好标的。但余学军坚持认为CMC是细胞行业必须要解决的问题。华道内部的上下交流也不算频繁，但十分高效。年初公司会花一个月制定年度总目标，各部门总监一周内对目标进行讨论分解并立项，然后汇总到一份进度表中。表中每项计划的最后一格是负责人的签名。在接下来的全年工作中，公司规定的会议就是“一年四次季度会”，每个季度会就是评价年度指定的计划完成情况，未完成的工作对上下游的影响并进行及时的调整。余学军称，虽然形式上的管理层会议很少，但围绕一项技术的突破，各部门之间已经形成了非常默契的协作关系，大家都非常清楚彼此之间的协作关系。成立6年来，华道也没有频繁召开股东会和董事会，但公司所有的发展目标、规划和进展、财务信息都会向股东公开，“年初的计划表会呈递给股东，年底会告知他们进度”，余学军补充说，“每一年我们定的目标基本都实现了”。华道看重员工的忠诚度和团队的稳定性，推崇从现有员工中培养骨干力量，几乎所有的中层管理人员和骨干都是自己培养出来的，也没通过猎头“挖”过职业经理人。“企业就像军队，团长该做团长的事，营长有营长的任务，连排长也有自己要负责的事，团长不能大包大揽，大事小事连卫生都要管，那一定会出现问题，要学会培养干部，培养的干部要充分信任，让其肩上能扛事并能把事情落实好，这样才能打造一个能打胜仗的团队”。具体到华道各部门，围绕目标定了编制，具体招募什么员工、设定多少工资、年度目标怎么实现，执行层面的工作余学军均放权给部门总监，他们说了算。4“华字号”的狂热追随者故事，总被认为是创业者拿钱的软实力。中国创业者的“故事母题”可分为两种，一是面向市场，要素是科技、创新；二是面向政府，最好的模版是民族自强。华道是一个医药行业少有的叛逆公司。余学军特立独行，并将周围的质疑理解为不必理会的商业竞争，主动把自己排除在行业之外，2019年后，他自称很少参加会议、接受采访，饭局也能推则推。关于这次采访，余学军甚至担心“披露过多会影响同行融资”。他认为，华道所做的细胞治疗技术转化平台能为业内同行加快更多CAR-T产品的落地，他们将始终抱着开放的心态与其他企业共建细胞治疗技术开发产业链，为百姓提供用得起的细胞药物。理念的不同使得余学军选择了完全不同的路。余学军本人极度抗拒精英叙事的入侵，他不推崇海归，认为“到解决问题的执行层面，大多时候海归和本土硕博没什么区别”；坚持上市就上科创，“其他股市再好与华道无关”；反对CAR-T属于高净值人群；与科技企业对政府基金的抵触不同，他更愿意接受政府背景基金的投入。那些困扰其他企业的选择题，在他这里只有唯一的固定答案。接受采访这天，余学军身着一件印有五星红旗的白色衬衣，这样款式的衣服他有5件。毫无疑问，华道是一家骨子里亲政府的企业，它讲着流利的中国式故事：不出海，不接受市场热钱的催化，在为没有百万支付能力的普通中国患者做药的路上，设备贵就造设备，耗材贵就产耗材。这样的故事，深得政府的青睐。秘书说，领导们也总能被余学军的故事折服。华道展厅中心写着“做中国老百姓用得起的细胞药物”　来源：受访者供图最先与华道建立合作的是重庆市政府。2019年9月，华道在重庆璧山高新区顺利建立细胞免疫治疗研发和生产转化基地。一位引进华道的当地官员曾对余学军说，“等华道发展顺利为重庆纳税时，我应该已经退休好几年了”。华道生物的D轮投资人之一，某家财务投资机构跟投方合伙人告诉同写意，华道的估值有两类参考，一是细胞治疗CAR-T类产品管线的估值；二是自动化制备工艺相关的CCS设备，当时海外对标企业美国Cellares已经出现，并取得了海外主流投资机构和细胞治疗领域战略投资人的支持。这家被该投资人用作CCS参考对标的全自动化细胞治疗制备设备厂商Cellars今年8月拿到了2.55亿美元的C轮融资，并启动了IDMO方向发展的转型，其旗舰生产设施达产后可年产超过4万份的细胞治疗产品。该投资人在投前做了相关的验证，当时，华道已经有了几例利用自有设备和耗材体系完成的IIT试验数据，他的结论是“这套装备和耗材能做出的产品，与原实验室手工制备产品药效、安全性相当”。横向来看，华道四轮下来只有不到10个亿的融资，数额并不算大。1亿美金，也就是许多细胞疗法企业或CGT-CDMO或设备厂商一轮融资或一个产品投入的资金量，但华道却用这些钱做成了这些各有所长的企业都未必能做到的事，不仅实现关键设备、管路耗材的自研自产自用，还把一款CD19 CAR-T CD19 CAR-T推进到了二期。今年9月，华道“公司账上还剩下1亿多”。资金利用率之高，令人惊叹。一位知情人称，华道生物具有可想象的“临床优势”，但不方便透露细节。余学军称有实力派合作研发者，也不打算公开。华道最快的产品刚进入二期，在实现量产六十万份CAR-T大计之前，它还要完成临床把产品送上市，要在产品上市时接受现场核检，要为自己不同以往的产能拿下生产许可证，要继续融资推进新药物......华道最近的计划是，在2025年实现药和公司双上市。这位投资人将监管接受华道Ib/IIa期临床方案视为对国产新工艺的激励，他认为8月又一款候选药物获准IND及9月BCMA CAR-T BCMA CAR-T获得IND受理的情况来看，也侧面印证了这一点。他认为华道能抓住管线+装备打通的产业发展契机，进一步加速后续产品管线（特别是实体瘤疗法）的研发进度和IND申请。而“从业务重点而言，华道尚需专注于先完成CD19 CAR-T CD19 CAR-T II期临床，争取使得首款产品早日获批上市，同时也可考虑主动开放新工艺转化平台向合适的第三方提供服务，增强对‘未来以及随时可能发生的监管环境变化’的应对能力”。9月19日，中国临床注册中心网站更新了华道HD CD19 CAR-T CD19 CAR-T治疗难治或复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的Ib/II期试验方案，单臂，样本量100，预计2025年8月完成。创业者仍然乐观，余学军表示并不担心后续融资和上市，而且他对未来华道的盈利能力充满信心。他给自己的目标是，“像本家余承东一样，把吹过的牛都实现”。参考文献：（上下滑动查看更多）[1]恒润达生第二轮审核问询回复，8-1-38。[2]恒润达生招股书（申报稿），1-1-27。[3]科济生物招股书，第二页。[4]华道全封闭细胞培养系统专利申请公布号CN109825436A[5]华道全封闭气体控制系统专利申请公布号CN109810900A[6]华道全封闭细胞培养方法专利申请公布号CN111218403A[7]华道搅拌器、细胞培养罐以及培养方法专利申请公布号CN111154645A[8]华道全封闭细胞培养系统专利申请公布号CN111334427A[9]博爱新开源关于参股公司收到药物临床试验补充申请批准通知书的公告http://file.finance.sina.com.cn/211.154.219.97:9494/MRGG/CNSESZ_STOCK/2023/2023-7/2023-07-19/9359451.PDF[10]免疫细胞治疗赛道火热，CAR-T血液瘤进入收获期。海通国际舒影岚等[11]华道转运罐专利申请公布号CN113401507A[12]科济生物招股书，第359页。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。