遵义医科大学的研究者们揭示了癫痫性脑病患者潜在的个性化治疗方法

2023-04-23

M-电流是一种电压门控钾电流，其特征是阈下激活、缓慢激活动力学和缺乏失活，通过限制长期去极化输入过程中的重复放电来调节神经元兴奋性。

M-电流是一种电压门控钾电流，其特征是阈下激活、缓慢激活动力学和缺乏失活，通过限制长期去极化输入过程中的重复放电来调节神经元兴奋性。编码KV7亚基的KCNQs是介导M-电流的分子实体，KCNQ2编码的KV7.2亚基主要对分子组成有贡献。

KCNQ2的致病性变体导致了广泛的早发性人类癫痫疾病。许多KCNQ2-DEE KCNQ2-DEE患者的发育问题即使在早期控制了癫痫发作后也没有得到解决，这表明KCNQ2变体对KCNQ2-DEE KCNQ2-DEE癫痫发作的发育后果具有独立影响，而传统的抗癫痫药物无法解决这一问题。

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来源: 生物谷

图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41401-023-01073-y

近日，来自遵义医科大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“Functional characterization and in vitro pharmacological rescue of KCNQ2 pore mutations associated with epileptic encephalopathy”的文章，该电生理学研究为携带KCNQ2功能丧失（LOF）突变的发育性癫痫性脑病（DEE）患者使用KCNQ通道开放剂进行个性化治疗提供了合理的基础。

编码介导神经元M-电流的KV7.2亚基的KCNQ2基因突变会导致严重的DEE。KCNQ2突变的电生理评估已被证明在改善预后预测和选择合理的抗癫痫药物（ASM）方面具有临床实用性。

在本研究中，研究者描述了来自7名被诊断为KCNQ2-DEE KCNQ2-DEE的患者的5种KCNQ2孔突变（V250A、N258Y、H260P、A265T和G290S）的临床特征、电生理表型和对KCNQ通道开放剂的体外反应。将KCNQ2变异体单独转染到中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中，与KCNQ3（1:1）或与野生型KCNQ2（KCNQ2-WT）和KCNQ3以1:1:2的比例组合，评估它们的表达和电生理功能。

当单独转染或与KCNQ3联合转染时，这些突变都不影响KCNQ2的膜表达，但除了A265T外，大多数突变都不能诱导钾电流，A265T在与KCNQ2共转染时观察到痕量电流。当与KCNQ2-WT和KCNQ3（1:1:2）共表达时，与KCNQ2/3通道相比，这些突变在0mV时的电流降低了30%-70%，这可以通过应用KCNQ通道开放剂（包括批准的抗癫痫药物雷替加宾（RTG，10μM））以及两种进行临床试验的候选药物吡格宾（HN37，1μM）和XEN1101（1μM。这些新发现的病理变异丰富了孔形成结构域中的KCNQ2-DEE突变热点。

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来源: 生物谷

KCNQ2-WT、V250A、N258Y、H260P、A265T和G290S同源通道的功能表征。

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综上所述，该研究描述了引起DEE的五种KCNQ2孔突变的临床特征、电生理功能和膜表达。当与WT KCNQ2和KCNQ3以1:1:2的比例共同表达时，异源突变电流可以通过KCNQ通道开放剂来挽救，这表明受影响的癫痫儿童可能从KCNQ开启剂中获得潜在的益处。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Gui-mei Yang et al. Functional characterization and in vitro pharmacological rescue of KCNQ2 pore mutations associated with epileptic encephalopathy. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 17. doi: 10.1038/s41401-023-01073-y.

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