Aspen：iPSC挑战帕金森病治疗难题，点燃CNS疾病患者生命之光

2022-07-04

小分子药物基因疗法免疫疗法抗体ASCO会议

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。在1996年亚特兰大奥运会开幕式上，54岁的拳王阿里双手颤抖着接过了奥运火炬并点燃了圣火，虽然当时他的动作已经迟缓，面部亦已无法展现太多表情，但他依旧坚毅的目光仍然引爆了全场观众的掌声，也给全球观众留下了深刻的印象。当时的阿里正深受帕金森病困扰，而他在亚特兰大的那次亮相或许也是许多人了解帕金森病的开始。帕金森病是除了阿尔茨海默症之外第二大神经退行性疾病，影响着全球超过1000万患者。在我国，帕金森病患者已超300万人。目前，我国65岁以上人群患病率为1.7%，且有向年轻化发展的趋势。帕金森病是一种运动障碍，由大脑中一种特定类型的多巴胺神经元渐进、不可避免地丢失引起。在帕金森病的治疗早期，一些药物能发挥出显著且持久的疗效，部分患者甚至能回到曾经的健康状态，但是这个时期一般只可维持三至五年。随着病情的进一步进展，药物的药效会持续下降，运动并发症仍会逐渐出现，此时加大用药剂量也无济于事。因此，避免帕金森病的持续发展恶化、或为疾病后半程提供持续有效的疗法依旧是未被满足的需求。但是，由于神经退行性疾病的成因复杂，又有血脑屏障影响药物作用，针对帕金森病的药物和疗法开发一直非常困难。如今，一种神经元替代疗法可能为帕金森病的治疗带来曙光。帕金森病（来源：Aspen）2022年5月9日，专注于开发自体细胞疗法的Aspen Neuroscience宣布完成1.475亿美元的B轮融资。谷歌、LYFE Capital和Revelation Partners领投了这一轮融资，其他投资者包括奥博资本、Newton Investment Management、Life Force Capital、Section 32、Alexandria Venture Investments和ARCH Venture Partners等。目前Aspen正在筹备自体iPSC诱导神经元替代疗法治疗帕金森病的临床试验，将利用B轮融资资金启动这一项筹划多年试验的临床申报。来源：AspenAspen公司由Jeanne Loring博士在2018年创立，曾于2019完成650万美元的种子轮融资，并在2020年完成7000万美元的A轮融资。随着公司项目的推进，Aspen所获融资金额持续良性增长，截止目前，它的累计融资总额已达2.24亿美元。其中，医药投融资领域知名机构奥博资本、ARCH Venture和Alexandria Venture完整参与了3轮融资，保持了对Aspen的持续布局，这体现了这些知名机构对神经退行性疾病疗法开发和iPSC技术商业化应用的关注与看好。Aspen的技术核心是使用自体细胞替换神经元重建多巴胺分泌通路。通过瞬时表达多能性相关的转录因子（山中因子），Aspen首先从患者体细胞诱导iPSC，之后进一步诱导分化，制造出与患者匹配的多巴胺能神经元。实际上，早在第一种人源多能干细胞，也就是人胚胎干细胞系被建立的时候，研究人员就已经萌发出替代疗法的设想了。但是除了会遇到伦理问题之外，胚胎干细胞替代实际上是一种同种异体疗法，在治疗过程中需要持续消除免疫抑制，患者需要承担免疫抑制药物可能带来的副作用。与之相比，Aspen使用了自体细胞诱导iPSC并进行再分化的方法，不再产生免疫排斥效应，可以避免同种异体疗法的各种限制。在考虑了成本效益的情况下，这种方法能为患者带来更多的选择。体细胞重编程技术（来源：Aspen）目前，通过4种转录因子产生iPSC的专利属于体细胞重编程技术的开发者山中伸弥，不过Aspen从iPSC中分化神经元的方法则来源于公司的联合创始人兼科学顾问Jeanne Loring博士。Jeanne Loring博士是Scripps Research干细胞中心的创始主任，也是Sanford Burnham Prebys发现研究所干细胞中心的联合创始人。作为干细胞领域知名的科学家，她发表了200多篇文章，拥有关于转基因、阿尔茨海默症和干细胞等领域的多项已授权专利。Jeanne Loring博士开发了将iPSC分化为目标神经元的方法，之后她和实验室的前博士后Andrés Bratt-Leal博士一起创建了Aspen，并完成了这项技术的体外和体内实验验证。 Jeanne Loring博士和Andrés Bratt-Leal博士(来源：Aspen)Aspen对外披露了两条管线，一个是针对散发性帕金森病的自体神经元替代疗法（ANPD001)，另一条管线则针对了一种会增加帕金森病风险的遗传变异，是进行基因校正的自体神经元替代疗法（ANPD002）。4月，Aspen宣布开始ANPD001临床试验患者的筛选研究，标志着开启了IND申请的第一步。Aspen现有管线进展（来源：Aspen）帕金森病的分类与对应相关管线（来源：Aspen）iPSC是近几年生物医药领域的热门赛道。根据医药魔方PharmaInvest数据库，目前全球共有超40家企业主要布局iPSC领域，其中，国内企业占比近50%。全球范围内，共有超30家iPSC领域的企业在2021年之后获得了融资，整个行业处在快速发展阶段。未来，iPSC衍生出的诸多新兴疗法能为生物医药领域带来怎样的变革，值得我们持续关注。《创星》系列：Septerna：GPCR药物研发颠覆者，诺奖得主的下一程Ceptur Therapeutics：U1衔接子技术新锐，主攻新一代RNA靶向疗法Kelonia Therapeutics：新一代LVV技术加持，让体内CAR-T走进现实Sionna：开发新型CFTR靶向小分子药物，向百亿美元“重磅药物”发起挑战参考资料：[1]https://aspenneuroscience.com/[2]Verstraeten, A., Theuns, J., & Van Broeckhoven, C. (2015). Progress in unraveling the genetic etiology of Parkinson disease in a genomic era. Trends In Genetics, 31(3), 140-149. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.tig.2015.01.004[3]Loring, J. (2018). Autologous Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons to Treat Parkinson's Disease. Stem Cells And Development, 27(14), 958-959. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1089/scd.2018.0107大礼包：100个新靶点（后台回复靶点，获取相关Excel）AACR资料包（后台回复AACR，获取资料合集）2022 ASCO资料包（后台回复ASCO，获取20份PPT合集）热门推荐：Nature：破案了！CAR-T对实体瘤疗效差强人意的元凶竟是它！陈列平Nature最新综述：深刻反思，PD-1联合疗法临床试验蛋白降解12大热门技术：PROTAC、LYTAC、ATAC、AbTAC、AUTAC、ATTEC……程强点评 | Science长文报道：下一代mRNA疫苗开发关键——LNP点亮“在看”，好文相伴