天然产物对肠道菌群的调节作用

2024-04-22

微生物疗法一致性评价

关注并星标CPHI制药在线----扫码进入天然提取物线上主题展展厅----肠道菌群是肠道微生态系统的重要组成部分，人类在长期进化过程中与肠道菌群形成了互利共生的关系。一旦受到宿主自身及外界环境变化的影响，宿主与菌群之间的平衡状态就会被打破，导致肠道微生态系统失衡，机体的各方面功能出现紊乱，进而可能导致疾病。天然产物已被确定用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病，如腹泻、肥胖、结直肠癌等。大量研究表明，天然产物通过直接抑制或促进某些细菌的生长，改变肠道菌群结构和组成，使失衡的菌群恢复正常，从而对宿主健康产生影响。天然产物还可以使菌群代谢物的含量发生变化从而发挥药理作用。这些代谢物主要包括短链脂肪酸、色氨酸、吲哚及其衍生物、胆汁酸和氧化三甲胺（TMAO），它们在维持宿主肠道正常免疫功能中起到重要的作用。此外，天然产物可以调节肠道菌群的分泌物，维持肠道黏膜屏障结构完整性，间接改变肠道菌群的组成和多样性，例如，天然产物刺激肠道黏液分泌，为乳杆菌属和阿克曼菌属等细菌提供营养物质，从而维持肠道稳态。 1、调节肠道内菌群组成研究发现，灵芝提取物不仅可以降低由高脂肪饮食诱导的硬壁菌门/拟杆菌门的比例升高以及产内毒素的蛋白菌水平，而且能保持肠屏障的完整性并减少内毒素血症发生，将处理过的小鼠粪便移植给其他肥胖的小鼠，会重现由灵芝提取物所造成的有益代谢效应。红参和薏苡仁的提取物在体外均能促进乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的生长，抑制埃希氏菌、葡萄球菌及沙门菌等病原菌的生长，同时应用三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎模型评价药效，结果表明红参和薏苡仁的提取物均能改善肠道菌群失调和结肠炎症状，且红参提取物的效果更好。小檗碱可以降低致病菌脱硫弧菌属的丰度，增加有益菌黏液真杆菌的丰度，从而缓解小鼠溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）症状。小檗碱可以增加厚壁菌门菌株丰度，降低拟杆菌门菌株丰度，导致短链脂肪酸含量发生改变，如下调短链脂肪酸中的乙酸和丙酸的含量，增加异戊酸的含量。柑橘类果实中的聚甲氧基黄酮能显著增加乳杆菌属和阿克曼菌属等细菌的丰度，从而丰富肠道菌群的组成。此外，聚甲氧基黄酮还可以促进卵形拟杆菌的生长，降低厚壁菌门与拟杆菌门菌株的比例，说明其能够调节肠道有益菌群，增加有益菌的数量，从而减少高脂饮食小鼠的脂质积累，减轻代谢综合征。番石榴多糖可以恢复厚壁菌门与拟杆菌门菌株的比例，促进梭菌属 XIVa 等有益菌的生长，同时抑制炎症相关细菌的生长，研究结果表明番石榴多糖通过调节肠道菌群组成改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的代谢水平。广藿香（Pogostemon cablin(Blanco) Benth.）提取物（广藿香醇、广藿香酮和 β-广藿香烯）可以显著增加溶纤维丁酸弧菌、空肠梭菌和均匀真杆菌等有益菌的丰度，证明广藿香能够改善肠道菌群，产生类似益生元的作用。赶黄草（Penthorum chinense Pursh）提取物可以降低产生胆盐水解酶的肠道菌群的相对丰度，如梭菌属 IV、乳杆菌属和梭菌XIVa。这些细菌的减少可以抑制牛磺胆酸的解离，从而改善高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝小鼠的症状。此外，中药绞股蓝中提取的皂苷可以促进肠道有益菌定植，降低硫酸盐还原菌的丰度，抑制 ApcMin/+小鼠的恶病质样症状。党参、云木香、大白茅和川楝的提取物也可以增加肠道中抗菌肽的含量，显著影响肠道菌群组成。2、保护肠道黏膜屏障功能，防止肠菌移位天然产物除了能影响肠道菌的组成和数量外，还能间接通过保护肠黏膜屏障，影响菌群的定位。正常肠黏膜屏障能有效防止肠内细菌及内毒素穿过肠黏膜，避免了肠源性感染。目前已经发现作为天然产物主要来源的中药及其复方和制剂对肠黏膜屏障具有明显的保护作用。在研究大黄对脓毒症幼猪肠道屏障的保护作用中发现，大黄治疗组肠上皮细胞凋亡明显降低，紧密连接蛋白 ZO-1，Occludin mRNA 的表达较模型组明显增强，电镜显示紧密连接相对完整，且TNF-α mRNA表达减弱，IL-10 mRNA 表达增强，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性增加，这说明大黄通过抗炎、抗氧化损伤，减轻肠道上皮细胞凋亡，增加紧密连接蛋白表达，从而发挥保护脓毒症幼猪肠黏膜屏障的作用。苦参碱能够促进闭锁小带蛋白 1、闭合蛋白等紧密连接蛋白的表达，增加产生黏蛋白的细胞，提高黏蛋白-2 的表达，从而增强肠道固有层黏膜的防御功能，防止致病菌入侵，重塑肠道菌群的组成，有效改善葡聚糖硫酸钠诱导的UC 小鼠症状。人参皂苷 Rg1 可以提高乳杆菌属等菌群的丰度，调节 Trp 代谢，增加烟酰胺、吲哚-3-甲醛、3-吲哚丙酸代谢物含量，从而增强肠道屏障的保护作用，降低溃疡性结肠炎小鼠的炎症水平。从裙带菜提取的多糖通过维持黏蛋白结构的完整性，降低脂多糖水平，减轻结肠组织损伤程度，重塑高脂饮食小鼠的肠道菌群，从而改善代谢综合征和肠道炎症。在复方中药清肠栓对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜通透性的影响实验中发现，清肠栓能有效抑制结肠炎大鼠结肠通透性的升高，改善肠黏膜屏障功能，促进溃疡愈合。中药制剂参附注射液能抑制肠组织中核转录因子-κB 的表达，减少肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1 及诱生型一氧化氮合酶的生成，从而对急性坏死性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障起保护作用。 3、对肠道菌群代谢产物的调节肠道微生物的代谢产物，如氨基酸、维生素、胆汁酸、短链脂肪酸、吲哚及其衍生物等，对机体病理状态有调控作用，是肠道菌群改善疾病发展及预后的关键。多项研究结果表明，天然药对肠道菌群代谢产物的调节作用与机体生理病理过程极其相关，因此维护肠道菌群平衡及调控微生物功能性代谢产物生成是天然产物作用机制研究的新途径和热点。 ①维生素与氨基酸机体肠内益生菌如双歧杆菌等，能生成多种机体新陈代谢必须而又无法自身合成的维生素，如B族维生素，维生素K，泛酸、烟酸等。部分肠道微生物还能合成机体无法表达的氨基酸，如苯丙氨酸、天门冬氨酸和缬氨酸等。基于中药四君子汤加藿香等药材重新组方的七味白术散对小儿肠炎、脾虚湿盛型腹泻等有较好的转归效果。研究表明，七味白术散可促进双歧杆菌、酵母菌、乳酸菌等益生菌的生长，并促进酵母菌氨基酸和B族维生素的表达量，提高酵母酶的催化活性，促进肠道的消化及吸收功能等。 ②短链脂肪酸肠道乳酸菌、双歧杆菌等代谢产生的短链脂肪酸，能够维持电解质平衡、抗炎、调节免疫、抗肿瘤等。葛根素可以增加绝经后骨质疏松症大鼠肠道中总短链脂肪酸的含量，调节肠上皮细胞和肠黏膜组织中各种免疫细胞的功能，从而维持肠黏膜的完整性，降低炎症发生率，改善绝经后骨质疏松症的症状。补气健脾的四君子汤，可有效抑制肠道内有害菌，促进益生菌的生长，恢复炎症大鼠的菌群稳态，间接增加短链脂肪酸的代谢。黄连解毒汤，金芪降糖片和泻心汤是常用于防治代谢性疾病的中药复方，其能够通过调节肠道菌及短链脂肪酸的产生，改善糖脂代谢，调控多种生理病理反应嵋“。 ③氧化三甲胺与胆汁酸氧化三甲胺是由肝脏中的黄素单氧酶氧化肠道细菌代谢产物三甲胺而形成的。研究表明氧化三甲胺可显著减弱酶对胆固醇的代谢作用，过多的胆固醇堆积极易引发心血管系统疾病。研究表明，白藜芦醇可通过优化肠道微生物结构，减少氧化三甲胺的生成和胆汁盐的重吸收，上调胆汁盐水解酶的活性，促进胆固醇的代谢，降低机体患病风险。参考资料 [1]丁劲文,林媛,蒋建东.肠道菌群与天然产物的相互作用研究进展[J].中国医药生物技术,2024,19(01):52-56. [2]祖先鹏,林璋,谢海胜,等.中药有效成分与肠道菌群相互作用的研究进展[J].中国中药杂志,2016,41(10):1766-1772. [3]袁富威,雍燕,张桂君,等.中药与动物肠道菌群相互作用干预机体机能研究进展[J].动物医学进展,2023,44(03):89-93. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~