开拓药业靶向c-Myc的分子胶化合物研究结果在Nature子刊发表！

2024-03-14

AACR会议临床1期临床结果

▎药明康德内容团队报道3月13日，开拓药业宣布其与合作伙伴于近日在Nature子刊Nature Communications发表论文，文章探索了开拓药业自主研发的分子胶化合物——c-Myc降解剂A80.2HCI强化CDK4/6抑制剂的治疗效果。根据开拓药业新闻稿，本研究意味着靶向c-Myc的分子胶化合物具有重要的研发潜力，可为克服CDK4/6抑制剂在多个肿瘤领域出现的耐药问题提供更多的研发方向。CDK4/6可调控细胞周期早期G1阶段的进展，对于多种实体瘤的治疗具有深远影响。CDK4/6抑制剂用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌 HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌的疗法已获得批准，但其在其它肿瘤的应用及其内在的耐药性机制仍不明确。在现有的机制研究中，正常RB1功能的丧失被认为是CDK4/6抑制剂产生耐药的常见原因。MYC是最被广泛研究的致癌蛋白之一，它可以调节许多细胞过程，并在多种不同类型的癌症中促进肿瘤的发生，引发治疗的耐药。本次在Nature Communications发表的文章主要分析MYC通过促进pRB1降解诱导CDK4/6抑制剂耐药的作用机制，并提出c-Myc降解剂A80.2HCl可强化CDK4/6抑制剂的治疗效果。A80.2HCl是开拓药业自主研发的一款分子胶化合物，它能够降解c-Myc/GSPT1，在膀胱癌/前列腺癌/乳腺癌等多种癌细胞中表现出纳摩尔级别的抗肿瘤活性。在乳腺癌以及膀胱异种移植模型中，A80.2HCl单药使用或与CDK4/6抑制剂palbociclib联合使用显示出良好的抗肿瘤活性。此外，A80.2HCl已被证明能够克服palbociclib诱导的药物耐药，并提高其药物敏感性。本次研究发现：MYC的高表达可能导致pRB1功能丧失，从而导致CDK4/6抑制剂产生耐药；MYC的高表达主要通过蛋白酶解途径降低pRB1的蛋白水平；E3泛素连接酶 KLHL42与pRB1相互作用，诱导pRB1蛋白酶解；作为MYC转录因子的作用靶点，KLHL42可介导CDK4/6抑制剂的耐药；A80.2HCl是一种降解MYC的分子胶化合物；A80.2HCl可强化CDK4/6抑制剂的治疗效果。研究人员得出结论认为，MYC的高表达可通过直接激活E3泛素连接酶KLHL42的转录，促进pRB1的泛素化和降解，导致pRB1蛋白的缺乏，从而诱导CDK4/6抑制剂的耐药。开拓药业自主研发的MYC抑制剂A80.2HCl可在纳摩尔的水平降解MYC，恢复pRB1蛋白的活性，并减轻与MYC高表达有关的CDK4/6抑制剂的耐药性。此外，CDK4/6抑制剂与A80.2HCl联合应用，在体外和体内研究中均显示出对肿瘤细胞杀伤活性的叠加效应。参考资料：[1] 开拓药业c-Myc抑制剂研究获《Nature》子刊发表. Retrieved Mar 13, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/9hSRVRmYz2H8qh-b90bUDw本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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