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厉害了!曹雪涛团队再发文
2023-09-09
·
生物制品圈
导读:在抗病毒先天应答中,
IRF3
的磷酸化对于诱导I型干扰素(IFN-I)的产生至关重要。9月6日,中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及Xu Xiaoqing在《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Lysine methyltransferase SMYD2 inhibits antiviral innate immunity by promoting IRF3 dephosphorylation”的研究论文,该研究报道赖氨酸甲基转移酶SMYD2在病毒感染时抑制巨噬细胞中IFN-I和促炎细胞因子的表达。
Smyd2
缺陷小鼠通过产生更多的IFN-I和促炎细胞因子来抵抗
病毒感染
。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06118-y#Abs1研究背景 01 先天免疫应答是保护宿主免受病原体感染的第一线。在先天免疫细胞和其他类型的细胞中表达的模式识别受体(PRR),例如
RIG-I
,
MDA5
和
cGAS
,可识别病原体相关分子模式(PAMP)以触发信号通路,例如MAVS-
TBK1
-
IRF3
途径,磷酸化
IRF3
(
p-IRF3)
易位到细胞核中,从而诱导I型干扰素(IFN-I)的产生,以消除包括病毒在内的入侵病原体。
NF-κB
对于感知病毒RNA或DNA后产生IFN-I和促炎细胞因子也至关重要。
IRF3
具有具有特征性5个色氨酸重复序列的N端DNA结合结构域(DBD),C端包含保守的IRF关联结构域(IAD)和磷酸受体位点丰富的序列。
IRF3
在细胞质中作为非活性单体组成型表达和定位,其由IAD两侧的自身抑制结构域维持。
TBK1
/
IKKε
对
IRF3
的磷酸化对于诱导IFN-I响应病毒感染至关重要,因此需要充分了解先天反应中
IRF3
磷酸化的调节。赖氨酸甲基转移酶通过甲基化修饰组蛋白和无组蛋白,甲基化通过调节染色质重塑和蛋白质构象在一系列生物学和免疫学过程中具有关键功能。SMYD蛋白是一类蛋白质赖氨酸甲基转移酶,其甲基化组蛋白和非组蛋白靶标,到目前为止有五个已鉴定的成员
SMYD 1-5
。SMYD是
SMYD5
的除外,它由s序列、MYND结构域、插入SET结构域(SETi)、ET、后ET和CTD结构域组成,并且该家族的结构很特殊,因为SET(杂散抑制因子、Zeste增强子、Trithorax)结构域由MYND结构域隔开。SET结构域是几乎所有组蛋白甲基转移酶中赖氨酸甲基化的保守催化单元,MYND结构域是锌指基序,主要介导蛋白质-蛋白质相互作用。据报道,SMYD蛋白在
肿瘤
发生、肌生成和心肌细胞分化中起重要作用。然而,
SMYD2
在抗病毒先天免疫应答中的功能尚不清楚。
Smyd2
的缺失促进一系列I型细胞因子和ISG的表达 02 转录组测序显示,与对照组相比,
VSV感染
的
Smyd2
−/− PM中有298个增加的基因和882个减少的基因(图4A,B)。KEGG分析表明,未受VSV刺激的
Smyd2
−/− PM的差异表达基因在泛素介导的蛋白水解、肌动蛋白细胞骨架调控、溶酶体、单纯
疱疹感染
、Rap1信号通路和趋化因子信号通路等信号通路中富集。
VSV感染
的
Smyd2
−/− PM的差异表达基因富集在
TNF
信号通路、
PI3K
-
Akt
信号通路、局灶粘附和ECM-受体相互作用等通路中。我们进一步分析了测序数据,以确认
感染
VSV的
Smyd2
−/− PM中参与免疫应答的基因表达增加。我们发现,与对照组相比,
Smyd2
−/− PM中一系列细胞因子(尤其是IFN-I)和转录因子
Stat5a
的mRNA表达显著增加(图4C)。此外,许多干扰素刺激的基因(ISG),如
Bcl2l11
和
Trim
家族,在
Smyd2
−/−PM中增加,以响应
VSV感染
(图4D)。几种ISG,如
Ifit1
,
Isg15
,
Cxcl10
和
Ccl5
,被证实在
感染
VSV的Smyd2−/− PM中显著增加(图4E)。综上所述,我们的转录组测序数据进一步证实,
SMYD2
通过靶向IFN-I产生来抑制抗病毒先天免疫应答。
Smyd2
缺陷巨噬细胞中抗病毒先天免疫应答增加。研究结论 03 本研究,我们证明了
SMYD2
通过抑制
IRF3
磷酸化来抑制抗病毒IFN-I的产生,
IRF3
磷酸化与其甲基转移酶活性无关。在机制上,
SMYD2
通过
IRF3
的结合IAD结构域与
IRF3
相互作用,磷酸酶PP1α被
SMYD2
募集到
IRF3
以减少
IRF3
的磷酸化。总体而言,
SMYD2
是先天反应中抗病毒干扰素的负调节因子。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06118-y#Abs1识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
-
适应症
病毒感染
癌症
感染
[+1]
靶点
IRF3
SMYD2
RIG-I
[+16]
药物
-
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