BCL2L11

今天分享来自Symeres与X-Chem合作的一篇利用DEL筛选及构效研究大环苗头分子，可见DEL筛选大环化合物的优势。逃避细胞凋亡对于肿瘤的发生和生长至关重要。促生存蛋白骨髓细胞白血病 1 (Mcl-1) 是 Bcl-2 家族的抗凋亡成员，与肿瘤侵袭性、生存不良和耐药性相关。Mcl-1 抑制剂的开发意味着阻断蛋白质-蛋白质相互作用，通常需要对大而复杂的分子进行漫长的优化过程。在此，描述了使用 DNA 编码的化学文库合成和筛选来直接生成复杂但构象优先的大环化合物，作为 Mcl-1抑制剂。通过应用构象分析和基于结构的设计的概念组合，并结合允许快速模拟的强大合成平台，将先导系列的体外效力优化为低纳摩尔状态。此外，证明了大环化合物的物理化学性质的微调，从而鉴定出具有平衡特征的主要候选物57/ 59。1. 药物开发背景细胞凋亡是一种高度保守的程序性细胞死亡形式，是消除可有可无和潜在危险细胞的必要过程。内在凋亡途径主要由Bcl-2蛋白家族控制，该家族包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1、Bcl-w）和促凋亡成员（如BAK、BAX、BIM、BID）。这两个亚家族之间的动态相互作用对于维持细胞的凋亡平衡至关重要，促凋亡蛋白的α-螺旋硼烷结构域与抗凋亡蛋白表面的螺旋状凹槽结合。具体来说，细胞应激导致仅BH3的促凋亡Bcl-2蛋白（如BIM、BID）的上调，该蛋白与抗凋亡家族成员相关，阻止促凋亡效应因子（如BAK、BAX）失活，从而驱动细胞凋亡。避免细胞凋亡被认为是肿瘤发展的关键因素，并进一步影响多种抗癌治疗的耐药性。为此，癌细胞高度表达Bcl-2家族的促生存基因，并且这些基因的表达已被证明是必不可少的，使它们成为癌症治疗的有希望的靶点。这类蛋白质的药物，和直接凋亡激活的潜力作为治疗方法，证明了具有里程碑意义的批准选择性Bcl-2抑制剂Venetoclax慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在2016年，在其他抗凋亡家族成员，髓细胞白血病分化蛋白1（Mcl-1）是作为主监管各种细胞凋亡。Mcl-1的过表达已在血液癌和实体肿瘤中被广泛观察到，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌。此外，有证据表明，Mcl-1的表达与癌症复发和由Bcl-2抑制剂Venetoclax引起的癌症复发和耐药性有关。图1.来自不同结构类别的代表性Mcl-1抑制剂的结构。在过去的5−10年中，在（专利）文献中披露了各种有效的、选择性的Mcl-1抑制剂，一些化合物达到临床开发，尽管结果混合和某些毒性担忧。认识到抑制Mcl-1功能需要阻断蛋白−蛋白相互作用的事实，大多数开发的抑制剂都是相当大的分子，许多特性如Log P、PSA和MW位于“non-Lipinski”超过五规则（bRo5）区域。图1显示了这些复杂分子的化学空间，显示了过去十年中报道的具有代表性的抑制剂选择。在药物相关分子的发展之前，有来自Fesik实验室的开创性工作，包括基于片段的药物发现，更具体地说是片段连接。初步的研究发现了一种有效的吲哚羧酸衍生物（“化合物53”，图1），其共晶结构为研究Mcl-1蛋白的药物口袋提供了重要的见解。对同一组分子进行进一步优化，进行片段筛选，同时将蛋白的主要结合位点与原化合物饱和结合。由此产生的命中，从而结合到目标蛋白的其他亚袋，通过片段连接的方法保持原来的indole支架。这导致了更复杂的结构（例如，“化合物-60”，图1），与Bcl-2家族的其他成员相比，具有更强的效力和选择性。2016年，报道了一种基于硫代嘧啶骨架的化合物类（例如，S63845，图1）。这些分子最初是通过片段筛选发现的，并通过几轮SBDD进一步优化。化合物S63845（图1）在静脉给药后的一系列临床前肿瘤模型中被证明有效的。随后工作得到化合物S64315，进入I/II期临床试验。自2017/2018年以来，基于几种不同核心骨架的几种大环抑制剂相继出现。安进公司提出了一类基于已知噻吩嘧啶支架的大环，先导化合物ABBV-467将于2019年进入临床试验。阿斯利康发表了AZD5991(图1)，它是通过后续的大环化，根据已知的开链吲哚羧酸骨架合理设计的。大约在同一时间，安进报告了一类含有螺环四氢萘部分的新型大环(例如AMG397，图1)。这些化合物来自基于片段的命中生存方法，之后在后期进行大环化。2020/2021年，Gilead和Prelude Therapeutics公司均发现了类似的含有大环抑制剂的四氢萘，但其骨架结构和修饰模式均存在明显差异。最后，2017年，阿斯利康和X-Chem已经描述了基于线性DNA编码化学文库(DEL)的筛选命中，这些命中随后被大环化。最近，Janssen发表了基于之前描述的吲哚羧酸和螺环四氢dronaphthalene核心(图1 中的JNJ-4355和“化合物28”)开展的关于两个大环抑制剂系列的广泛研究。图 1 中的大分子化合物、主要是大环的化合物与寻找命中和优化命中面临许多明显挑战。所有化合物最终都是从较小的非环分子开发出来的，这需要大量的优化过程，即是典型的大环合成过程。另一方面，从筛选中直接识别大的大环命中分子需要特别大和多样化的文库，通常只有DNA编码的化学文库(DEL)提供。考虑到优化DEL化合物的命中方面的经验，再加上X-Chem的大环DEL可用性，决定采用这种方法筛选命中。期望通过直接产生大环命中，同时建立一个稳健的合成平台，以高效制备大量的大环分子，从而缩短此类复杂候选药物的开发时间。本文描述了从命中发现，到开发具有更高效能和理化性质的先导分子的过程，包括对精确的大环分子三维结构进行大量的构象分析。2. 分子开发结果2.1 DNA编码化学文库筛选图2a 描绘了该筛选的一般工作流程。21种不同的DNA编码化学文库的混合物被组合到单一的文库平台中，用于筛选Mcl-1。每个库都是用不同的化学方案单独合成的，并由此定义了一组砌块。950亿种化合物中的每一种都与一种独特的DNA序列共价连接，并被其编码，这一序列记录了其分裂和聚合的合成历史，并允许其被识别。在这个文库中包括的亚型中有一个四循环肽的大环文库，其合成是通过将受保护的三功能构建块2-氨基-3-(4 ' -氨基苯基)-丙酸酰化到一个5 ' -胺端连接体寡核苷酸缀合物开始的。然后，通过连续组装三组N-Fmoc-氨基酸(每组数量超过300)，将2-氨基作为化学多样化的一个点，随后组装甲酰酸的第四个化学循环。随后，使用还原胺化化学进行了大环化步骤，从而产生了15亿个四环大环化合物库。图2. 用于发现单个DNA编码化学文库命中的选择输出数据:(a)工作流程表示，I: DNA编码文库的设计和合成，II:通过亲和筛选富集选择性结合物，III:使用DNA标签深度测序表征选择输出，IV:通过统计分析鉴定富集的文库化合物，V:合成无标记的代表性化合物，VI:分析化合物和鉴定导联; (b, c)对16.6 μM Mcl-1(172 - 327)进行4循环大环库富集的单个构建块对的富集数据。蓝色的簇代表包含命中的化合物家族;(d)“SAR”数据，如在四个化学周期中的每一个周期中，对包含命中的化合物家族的选择输出所显示的共富集变量组成部分的流行率;(e)用于建立此系列的无标记命中化合物;在Mcl-1-BAK时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定中确定的IC50值;b在NCI-H929细胞活力测定中确定的IC50值;c IC50值在Bcl-xl-BAK TR-FRET测定中测定。首先是捕获60 μL体积的16.6 μM Mcl-1（172−327）到5 μL体积的IMAC亲和树脂His-Select (Sigma-Aldrich, MO)上，将该树脂夹在两个Phytip (Phynexus, CA)之间。除去未捕获的蛋白，然后加入1纳摩的文库溶解在缓冲液中，与捕获的目标孵育30 min。然后洗涤树脂8次，然后以95°C洗脱。洗脱后的文库用新鲜蛋白进行第二轮筛选，以进一步增加Mcl-1结合物的富集。同时进行了一系列额外的选择，包括含有80 μM BIM肽的Mcl-1（172−327）、Mcl-1（33−327）、Bcl-xl和无目标对照（仅His-Select树脂）。第二轮筛选的结果经PCR扩增并提交Illumina测序。在所有21个库和所有选择条件下，总共产生了1.2亿次单端读取，平均每个选择条件下每个库读取114万次。将单个测序片段转换回相应的砌块和文库方案，并计算每个文库在所有选择条件下的所有构砌块组合的统计概率数据。在筛选的所有文库中都观察到许多强富集的砌块组合，这些组合被识别，聚成复合家族，并在所有选择条件下进行分析。所有这些化合物都富集了全长Mcl-1和截短Mcl-1，并且都被认为是与BIM肽竞争性的；只有当在Mcl-1的选择中包含一个饱和浓度的BIM肽时没有富集。大多数富集的化合物也针对脱靶的Bcl-xl富集，从而证实了寻找对Mcl-1具有选择性的化合物比Bcl-xl更困难。选择输出中化合物的相对富集水平如 图2b,c所示。这些立方图沿着x轴和y轴显示了两个化学循环中的每个组成部分，并且沿着z轴绘制了这些组成部分对的富集情况。2.2 大环化合物组合阵列的方法如图2e所示，DEL筛选的大环命中已经显示出明显的结合亲和力（50−130nM），没有检测到针对Bcl-xl的脱靶活性，因此为进一步优化提供了良好的起点。尽管其半肽特性，该化合物具有足够的代谢稳定性来进一步发展。在H929骨髓瘤细胞的细胞活力试验中，3个命中的2个仅为中等（分别为7.2、3.5和>10μM），所有化合物在pH为7.4时的水溶度为<2 μM。这些结果清楚地表明，改进点的重点是效力和理化性质。由于这些化合物与Mcl-1蛋白的结合模式尚不清楚，还不清楚我们需要关注大环分子的哪个区域进行改进。从结构上单独研究所有区域需要多个冗长的设计-测试-分析（DMTA）周期，以获得足够有用的SAR信息。因此，作者决定继续应用组合方法，同时研究分子的所有部分。因此，大环结构需要以一种允许强大的合成耦合程序的方式被分解成片段。因此，我们鉴定出了4个片段，同时利用了酰胺键连接，这与在合成DEL时使用的连接相同。图3突出显示了片段A−D，将代表对活性明确重要的独立区域。使用化合物3作为参考结构，将所选择的策略限制在单替换和双替换，假设这将提供最基本的SAR信息，同时保持一个可管理的数组大小。这种限制理论上可以从图3中所示的砌块中产生733个目标分子。其中，有444个化合物被成功合成，使整个组合阵列的总体成功率为61%。所有组合阵列化合物均以单一浓度测试，用于Mcl-1-BAK TR-FRET结合试验，其结果如图4a。对在10 μM浓度下显示>50%抑制的49种新化合物进行了剂量−反应测量，所得到的半抑制浓度值如图4b所示。半抑制浓度值与抑制百分比合理一致，只有5种化合物被归类为假阳性（半抑制浓度> 10 μM）。尽管观察到陡峭的SAR，但多种化合物在母体化合物3的范围内表现出活性。所有半抑制浓度值低于300 nM的化合物见表1。从表1中所示的化合物中可以推断出几种早期的SAR趋势。显然，a片段中的乙氧基部分并不是特别重要，因为甲氧基(5)和氯（6/12）也是可以耐受的。相反，未取代的含a2的变化显示出活性降低，这表明在该位置至少需要一些空间体。可能，影响邻位醚乙酰胺连接剂的取向对稳定生物活性构象很重要。在B和C区域可以容忍更多的变化，特别是在外周取代基中。这表明，精确的主干构象在大循环的这一部分中更为重要，而侧链之间的相互作用则不那么重要。图3. 在组合阵列合成过程中用于所有四个组件的构建块。图4. Mcl-1/BAKTR-FRET检测结果：442种新组合阵列化合物在10 μM时的(a)抑制率百分比；49种最活跃的化合物在μM的(b)半抑制浓度值与10μM（纵轴）的抑制百分比。2.3 特定的/有针对性的SAR研究表1. 与半抑制浓度< 300 nM的组合阵列化合物a.用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值。表2. 聚焦的苯基甘氨酸修饰a. 用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值；ND =未测定。表3. B/C区域主干结构修改 a. 用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值。b.  4：1苯基甘氨酸外构异构体的混合物。2.4 结构研究为了深入了解合成的化合物的SAR，我们使用各种核磁共振技术，包括二维核磁共振（如NOESY）、变温（VT）核磁共振和H/D交换实验，研究了游离大环配体在溶液中的构象特征。图5. 重要的光谱数据和化合物3在溶液中（CDCl3）的主要构象的阐明。最可能的分子内氢键用蓝色虚线表示。图6. 为溶液中3 (a)和18 (b)的肽链片段的氢键网络。显示了NH酰胺基团的温度系数（Δδ/ΔT）和H/D交换速率（t1/2）。 图7. 化合物2的单分子晶体结构；黄色虚线表示轴向NH与苯氧氧之间的2.1 A分子内氢键。图8. 蛋白质−配体晶体结构（绿色）的配体1覆盖3（洋红色），去除3的侧链和取代基；用薛定谔的MacroModel模型生成构象。 图9. 化合物1（绿色）与Mcl-1蛋白（PDB：8QSO）复合物的X射线晶体结构，突出显示不同的口袋：P1（小麦色）、P2（浅蓝色）、P3（粉红色）和P4（淡绿色）；氢键用黄色虚线表示。图10. 化合物1与图1（PDB 5FDR）中的“化合物60”的X射线晶体结构叠加；(a)比较诱导P1口袋的封闭形式（8QSO，青色）和开放形式(PDB：5FDR，浅粉色）；(b)（绿色）覆盖5FDR蛋白的“Cmpd60”（橙色），显示诱导口袋的表面。2.5 先导优化表4. P1‘-口袋取代基的优化a.用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值。b. NCI-H929细胞活力测定测定的半抑制浓度值。c.用NCI-H929细胞Caspase 3/7检测方法确定的半抑制浓度值；ND =未测定表5. 平衡活性和理化性质a.一个d-苯丙氨酸片段被d-苯丙氨酸取代。b. 用PAMPA测量的被动渗透率。c. 用Mcl-1-BAK TRFRET法测定的半抑制浓度值。d. 用NCI-H929细胞Caspase 3/7检测方法确定的半抑制浓度值；ND =未测定。参考文献:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c02206声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身耐受性下降和自身抗体产生的多系统自身免疫性疾病。双阴性(CD3+CD4-CD8-，dN)T细胞是一种独特的缺乏CD4和CD8共同受体的T细胞亚群，在自身免疫性疾病(如SLE)的发病机制中起重要作用。此外，糖尿病肾病T细胞能够促进B细胞分化，促进自身抗体的产生。此外，糖尿病肾病T细胞产生大量干扰素-γ和IL-17，可促进系统性红斑狼疮的发生发展。因此，糖尿病肾病T细胞的动态平衡在狼疮发病机制中起关键作用。因此，阐明介导糖尿病肾病T细胞动态平衡的信号事件可能为SLE提供新的潜在治疗选择。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-023-01709-9近日，来自浙江中医药大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis”的文章，该研究揭示了去甲肾上腺素通过调节双阴性T细胞稳态成为狼疮治疗的新靶点。系统性红斑狼疮(SLE)是一种严重的自身免疫性疾病，以全身炎症反应、自身抗体积聚和器官损害为特征。双阴性T细胞的异常调节被认为是SLE发病的重要因素。去甲基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰(PTM)，已被证明可以调节T细胞介导的免疫反应。然而，肾病在系统性红斑狼疮中的作用仍不清楚。在本研究中，研究者报道了用NEDD8激活酶E1(NAE1)的特异性抑制剂MLN4924去氧灭活或遗传去除T细胞中的Ube2m，可减少DNT细胞的聚集，并减缓小鼠狼疮的发展。进一步的研究表明，去甲肾上腺素抑制了糖尿病肾病T细胞中Bim泛素化的降解，并维持了糖尿病肾病T细胞中的Bim水平，从而促进了狼疮小鼠累积的糖尿病肾病T细胞的凋亡。然后建立双基因敲除(KO)狼疮易感小鼠(Ube2m-/-Bim-/-LPR)，结果表明，Bim的缺失减少了Ube2m缺乏诱导的糖尿病肾病T细胞的凋亡，并逆转了狼疮的进展。本研究结果表明，去甲肾上腺素失活促进了Bim介导的糖尿病肾病T细胞的凋亡，并延缓了狼疮的进展。临床上，研究者还发现在SLE患者中，DNT细胞比例升高，其凋亡率降低。此外，与健康组相比，SLE患者表现出Bim水平降低和cullin1代谢水平升高。同时，抑制去甲肾上腺素可诱导SLE患者分离的DNT细胞发生Bim依赖性的凋亡。综上所述，我们的研究结果为狼疮的肾功能提供了直接证据，为狼疮的治疗提供了一种有前景的治疗方法。狼疮治疗中肾脏代谢途径的机制图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-023-01709-9综上所述，研究者发现去甲肾上腺素在维持糖尿病肾病T细胞内稳态和调节系统性红斑狼疮进展方面具有重要作用。MLN4924基因突变抑制或Ube2m基因缺失可通过重建正常的糖尿病肾病T细胞凋亡，显著改善SLE的进展。进一步的实验表明，狼疮小鼠细胞凋亡的阻断确实恢复为去氧尿酸失活，这是由于抑制了Bim泛素化和Bim介导的细胞凋亡的增加所致。临床资料还表明，SLE患者表现为糖尿病肾病T细胞积聚，并存在细胞凋亡缺陷，而药物抑制通过上调Bim蛋白水平促进了糖尿病肾病T细胞的凋亡。这些发现加深了我们对SLE发病机制的理解，并提示神经通路可能是SLE治疗的一个有前途的靶点。参考文献：Yun Zhang et al. Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 15;9(1):18. doi: 10.1038/s41392-023-01709-9.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

间皮素（Mesothelin）又被称为MSLN，它是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面糖蛋白。由于它在正常组织中的表达有限，在卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等几种实体肿瘤中的过度表达且与较低的存活率相关，因此它是肿瘤特异性治疗的理想靶点。MSLN的结构与功能MSLN基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生巨核细胞增强因子（megakaryocyte-potentiating factor，MPF）和间皮素（MSLN）两种蛋白产物。MSLN基因位于16p13.3，编码MSLN mRNA。Pre-pro-MSLN由N-末端的信号肽、成熟的MPF、呋喃裂解位点、成熟的MSLN和GPI锚定序列组成。沿着Pre-pro-MSLN，有四个糖基化位点(绿色)，其中三个存在于成熟的MSLN结构域上。一旦到达细胞膜表面，MSLN就会通过GPI与细胞膜对接。当Furin(或其他适用的酶)裂解Pre-pro-MSLN以产生可溶的MPF和成熟的MSLN时，MSLN的加工继续进行（图1）。成熟的MSLN可以通过ADAM17转换酶从细胞膜上脱落，形成可溶性间皮蛋白相关肽(SMRP)（图2）。图1：MSLN加工产生成熟的细胞表面MSLN和巨核细胞增强因子(MPF) [1]与MSLN的相互作用基因是CA125/MUC16，它是粘蛋白家族中的一员，在卵巢癌和恶性间皮瘤中表达。CA125/MUC16最初被用作卵巢癌的生物标志物，因为它在肿瘤细胞中高表达，并且在卵巢癌患者的血清中水平升高。CA125/MUC16和MSLN之间的相互作用在体外介导了异型细胞黏附，因此被认为是卵巢肿瘤腹膜转移的潜在机制。图2：MSLN与muc16结合[2]已知GPI连接蛋白可参与细胞信号转导和黏附，因此MSLN可能在这些生物过程中发挥作用，在正常生理条件下，MSLN的确切作用尚不清楚。MSLN基因敲除的小鼠具有正常的发育和生殖能力，这表明MSLN功能不是生命所必需的。有实验表明，与野生型小鼠相比，MSLN基因敲除小鼠腹膜腔内癌细胞的生长大大减少。在MSLN基因敲除小鼠中补充MSLN蛋白或MPF促进了肺癌的生长，表明微环境中的MSLN促进了体内癌症的生长和转移。MSLN在癌症和信号转导中的作用MSLN在许多实体肿瘤中都有表达，尤其是间皮瘤、卵巢上皮癌和胰腺癌，但也存在于肺和子宫恶性肿瘤以及胆管细胞癌中。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。现有资料表明，MSLN在肿瘤细胞的黏附、进展、增殖、存活和化疗耐药中具有潜在作用。可溶性或细胞表面MSLN可以触发Akt、ERK1/2和JNK信号通路。Akt和ERK1/2信号的下游作用包括刺激Bclxl/Bcl2和抑制Bim、Bad和Bax基因，抑制细胞凋亡，从而导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路可增加基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，从而增加细胞的迁移和侵袭率。MMP7途径也可通过SGK3/FOXO3和p38途径被触发。SGK3/FOXO3信号也被证明可以引起Dkk1的下调，从而增加细胞迁移。过表达MSLN还会导致p38信号的激活，以及NF-kB和STAT3信号的激活。NF-kB的下游作用增加了IL-6的表达，促进了细胞的存活和增殖，而STAT3信号下游促进Cyclin E/CDK2复合体的形成，通过作用于细胞周期，促进细胞增殖。图3：与MSLN相关的信号通路[1]MSLN靶向治疗SLN被认为是一种分化抗原，由于其在正常组织中的表达有限，而在几种恶性肿瘤中过表达，因此是靶向治疗的理想候选者。虽然MSLN一直被认为是实体瘤的靶点，但最近发现MSLN在急性髓系白血病（AML）中的过度表达，因此可以进一步评估这一标记物在其他血液系统恶性肿瘤中的表达。针对AML的临床前开发中的MSLN靶向治疗有以下几种：Anetumab ravtansine是一种抗体-药物结合物(ADC)，它是一种单链抗体，可以通过连接子(黄色)连接到微管蛋白抑制剂dm4(红星)上。一旦与MSLN结合，dm4被内化并与微管蛋白结合，破坏微管组装，抑制细胞周期，导致细胞死亡。嵌合抗原受体(CAR)疗法使用多种宿主免疫细胞，通过设计用于识别靶抗原的结构来诱导肿瘤靶向反应。在AML中，已对CAR-NK细胞(黄色)和CAR-T细胞(橙色)进行了研究。在识别靶抗原后，NK和T细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶(蓝色)激活并诱导杀伤机制，导致肿瘤细胞溶解。双特异性T细胞结合分子(BITE)通过与肿瘤相关抗原(蓝色)结合来将T细胞招募到肿瘤细胞中，而分子的另一边则与T细胞(绿色)上的CD3结合。一旦结合，T细胞就会被激活，并通过同样的机制在CAR细胞裂解时杀死（图4）。图4：针对急性髓系白血病的临床前开发中的MSLN靶向治疗[1]目前尚无靶向MSLN的药物获批上市，但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发，目前MSLN在研类型包括：癌症疫苗、单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。目前部分临床在研情况:参考链接[1] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cancers14061550[2] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cancers13163932细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容