Viruses:西地那非附加治疗重症新冠肺炎合并动脉性肺动脉高压

2023-07-05

临床结果疫苗

2023年5月，新型冠状病毒肺炎已被世界卫生组织（WHO）列为不再构成国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。虽然新冠感染率、死亡率在世界各地呈现下降趋势，大多数国家恢复了新冠之前的生活，但是人们目前尚未研发出完全消灭新型冠状病毒的疫苗或药物，新型冠状病毒肺炎仍然是一个复杂的公共卫生挑战。新型冠状病毒肺炎主要是以发热、干咳、乏力为主要表现，重症病人多在发病一周后出现呼吸困难或低氧血症，更有甚者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、静脉血栓栓塞和急性心肌损伤。其中，动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）也是新型冠状病毒肺炎患者的常见病症，PAH是肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）的一种亚型，未经治疗的PAH会逐步发展为右心衰从而导致患者死亡。近期，来自乌克兰的团队在Viruses杂志发表的一项研究显示西地那非对严重的新冠肺炎和肺动脉高压患者具有一定的临床疗效，可考虑作为这些患者的附加治疗。一、概要PAH在2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）中是常见的症状，其往往导致预后效果不佳。西地那非是一种磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，已被批准用于PAH治疗，但对其在COVID-19重症伴PAH病例中的疗效知之甚少。本研究旨在探讨西地那非治疗严重COVID-19和PAH患者的临床疗效。重症监护病房（ICU）患者被随机分配接受西地那非或安慰剂治疗，每组75名参与者。西地那非以安慰剂对照、双盲的方式口服0.25 mg/kg、一日3次、为期一周，作为患者常规治疗的附加疗法。主要终点是一周死亡率，次要终点是一周插管率和ICU住院时间。西地那非组和安慰剂组的死亡率分别为4%和13.3%（p=0.078），插管率分别为8%和18.7%（p=0.09），ICU时间分别为15天和19天（p<0.001）。如果根据PAH进行调整，西地那非治疗可显著降低死亡率和插管风险：优势比(odds ratio, OR）=0.21（95% CI:0.05-0.89）和OR=0.26（95% CI:0.08-0.86）。西地那非在COVID-19重症和PAH患者中存在临床效用，可考虑作为这些患者的附加治疗。二、引言COVID-19重症感染促使PH的发展。病毒通过血管紧张素转换酶2（ACE-2）受体进入细胞,诱导内皮细胞凋亡，腐蚀了微血管，继而损害肺泡丛血管结构。周细胞从肺微血管脱离，提高了通透性，平滑肌细胞分化受损，同时内壁膜增厚，成纤维细胞增殖加快，纤维蛋白增加，细胞外基质沉积，导致外膜增厚，形成实质性肺纤维化。除直接致病因素外，COVID-19诱导肺血管病变的病理机制与PH相似。大多数研究将PAH定义为收缩肺动脉压（sPAP）>35-40 mmHg。PAH的发生率取决于COVID-19的严重程度。据报道，有2%的轻中度患者和接近50%的COVID-19重症患者伴PAH。Oktaviono等人对16项研究中1728名COVID-19患者进行的荟萃分析显示，PAH患病率为22%，对死亡率（OR=5.42），COVID-19严重程度（OR=5.74）和ICU患者（OR=12.83）均有显著影响（p＜0.001）。近期研究提供了更多类似数据。西地那非是一种有效的选择性磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，该酶通过一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）信号通路增强平滑肌松弛。西地那非（万艾可®）长期以来主要用于治疗勃起功能障碍（ED），但PDE-5也在血管、气管和内脏平滑肌中广泛存在，所以它开始用于治疗PAH，并分别于2005年和2009年被美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准。在此背景下，西地那非和其他PDE-5抑制剂目前被推荐用于治疗PAH。那么在COVID-19重症过程中使用西地那非治疗PAH在理论上是合理的。不过关于西地那非治疗COVID-19重症和PAH患者的临床疗效知之甚少。本研究旨在探讨西地那非对COVID-19重症伴PAH病程和结局的影响。三、材料和方法3.1 研究背景2020年6月9日至2022年2月12日期间，一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性临床试验在乌克兰基辅的City Clinical Hospital NO. 4和两家多功能商业医院——Manufaktura与Raiering中开展。这项研究是在随机挑选的基辅市居民（白种人）中进行的。患有COVID-19重症伴PH的患者被随机分配接受西地那非或安慰剂治疗。主要终点是死亡率；次要终点是插管率和ICU住院时间。3.2 研究对象符合以下入选和排除标准的COVID-19重症伴PAH的成年患者被纳入研究。入选标准：1.新型冠状病毒感染（逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）呈阳性）；2.经电子计算机断层扫描（CT）证实的双侧间质性肺炎；3.呼吸空气时动脉血氧分压（PaO2）<60 mmHg；4.基于多普勒超声检查，肺动脉高压（PH）≥40 mmHg；5.患者或其法定代表人的知情同意书。排除标准：1.80 mmHg <收缩压< 180 mmHg；2.欧洲心脏病学会（ESC）指南规定的高风险肺栓塞（PE）；3.临床显著活动性出血；4.肾功能不全，肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）<30 mL/min；5.严重肝衰竭；6.色素性视网膜炎；7.对西地那非或依诺肝素钠过敏；8.怀孕或哺乳；9.参与了其他临床试验。根据现有方案，所有参与研究的患者均接受了重症新型冠状病毒肺炎的标准治疗：·每日口服甲基强的松龙0.5 mg/kg；如果D-二聚体<5µg/mL，则依诺肝素60抗Xa IU/kg每天一次，如果D-二聚体≥5µg/mL，则100抗Xa IU/kg每天一次；·在痰液、尿液或血液中存在病原菌群的情况下使用抗生素；·计算输液量以确保每日液体平衡为零或略负；·有或没有无创通气的氧疗，以维持呼吸指数PaO2/FiO2>100 mmHg；·如果PaO2/FiO2<100 mmHg，则插管和压力控制机械通气；·合并症的标准治疗。患者被随机分配到两组中的一组：第1组（治疗组，S）-西地那非（Superviga，Zdorovye，乌克兰）在入组后以0.25 mg/kg的剂量口服给药，每天三次，持续七天；第2组（对照组，C）-安慰剂以双盲方式给药。在治疗开始前一天和治疗开始后七天测量所有患者的以下参数：全血细胞计数，动脉血气，C反应蛋白（CRP），降钙素原（PCT），纤维蛋白原，D-二聚体，白介素-6和铁蛋白。还进行了肺动脉压（PAP）的多普勒测量。3.3 统计分析使用MedCalc®Statistical Software版本20.218（MedCalc Software Ltd.，比利时奥斯坦德；https://www.medcalc.org；2023年，于2023年1月20日访问）进行分析。夏皮罗一威尔克检验法表明，受检人群的数据分布与正常人群不同。因此，计算了定量数据的中位数（Me）和四分位间距（QI-QIII），以及定性数据的频率（%）。Mann-Whitney秩和检验用于比较定量变量。Fisher精确概率检验用于比较两组之间定性特征的值。Logistic回归模型用于评估潜在危险因素对插管和死亡的影响。使用受试者工作特征（ROC）方法评估模型区分满足或不满足预定终点（插管或死亡）的受试者的固有能力。Youden指数（敏感性+特异性-1）用于找到测试依赖性的最佳阈值（最佳Y值）。还计算了ROC曲线下面积（AUC）及其95%置信区间（CI）。计算自变量的OR和95% CI，以估计当自变量值增加1个单位时，结果几率增加（OR>1）或减少（OR<1）的相对量。对于所有统计检验，p值<0.05具有统计学意义。四、结果由75名参与者组成的研究组的人口统计学、临床和实验室特征如表1所示。除年龄外，研究参数的中值在各组之间没有显著差异。表1：研究组的基线临床和实验室数据，连续变量的中位数（QI-QIII）和分类变量的数值（%）在西地那非组中，有19名患者（25.3%）没有接种新冠肺炎疫苗，37名患者（49.3%）接种了一剂疫苗，19名患者接种了两剂疫苗。在对照组中，18名患者（24%）根本没有接种疫苗，39名（52%）接种了一剂，18名（24%）接种了两剂。两组之间没有统计学上的显著差异（p=0.948）。图1分别显示了西地那非和安慰剂治疗前后的平均sPAP值（△sPAP）。西地那非治疗导致sPAP下降，△sPAP=11 mmHg，即从63 mmHg降至52 mmHg（p<0.001；95% CL 10.0-12.0），而安慰剂的△sPAP仅为1 mmHg。图1：分别在治疗前（sPAP1）和治疗后（sPAP2）使用西地那非（S）或安慰剂（C）的收缩肺动脉压。给出了中值、最小值和最大值以及四分位间距。在7天的治疗阶段，S组和C组的死亡率分别为4%和13.3%（使用Fisher精确检验p=0.078），插管率分别为8%和18.7%（使用Fisher精确检验p=0.091）。Logistic回归分析用于确定与死亡或插管风险相关的变量。表2显示了单因素逻辑回归分析的结果。单因素分析表明，死亡风险与sPAP水平、D-二聚体和铁蛋白浓度的升高以及呼吸指数和血小板计数的降低有关。西地那非治疗的影响具有临界统计学意义，p=0.055。表2：单因素逻辑回归模型中的死亡风险分析接着使用多变量逻辑回归模型，检查这些变量中的哪一个形成了一组与死亡风险相关的因素。采用逐步方法（如果p＜0.1则输入变量，如果p＞0.2则删除变量）。确定了两个重要的风险因素：sPAP和西地那非治疗。表3显示了该模型的系数分析结果。表3：预测死亡率风险的多变量逻辑回归模型多因素分析表明，死亡风险随着sPAP值的增加而增加，随着西地那非治疗而降低（当标准化成初始sPAP时）。图2显示了双因素模型中预测死亡风险的ROC曲线。图2：ROC曲线预测双因素逻辑回归模型中的死亡风险ROC曲线下面积AUC=0.86（95% CI:0.80-0.91）表明死亡风险与sPAP和治疗之间存在很强的相关性。死亡预测的最佳阈值（使用Youden指数）Ycrit高于0.0879，敏感性为92.3%（95% CI:64.0%-99.8%），特异性为75.2%（95% CI:67.1%-82.2%）。需要注意的是，该模型预测安慰剂组和西地那非组在sPAP>63 mmHg和>67 mmHg时的死亡风险。使用Logistic回归模型来确定与插管风险相关的因素（表4）。同样的变量被认为在死亡风险方面具有潜在的重要意义。表4：预测插管风险的单因素逻辑回归模型参照上述方法，为了确定与插管风险相关的一组变量，使用逐步方法的多变量逻辑回归分析（如果p＜0.1，则输入一个变量，如果p＞0.2，则删除一个变量）。确定了两个危险因素：初始sPAP和治疗。表5显示了模型系数的值。表5：用于预测插管风险的多变量逻辑回归模型多变量分析显示，患者插管的风险随着sPAP值的增加而增加，与接受安慰剂的患者相比、接受西地那非治疗的降低（当标准化成初始sPAP时）。图3显示了双因素模型中预测插管风险的ROC曲线。图3：双因素逻辑回归模型中预测插管风险的ROC曲线AUC=0.86（95%CI 0.80-0.91）表明插管风险与安慰剂治疗之间有很强的相关性。该模型分别使用安慰剂组和西地那非组在sPAP>63 mmHg和>66 mmHg时的预测插管。在存活的患者中，西地那非组和对照组的中位ICU住院时间分别为15（11-26）天和19（13-29）天。差异具有统计学意义，p＜0.001；数据如图4所示。图4：分别接受西地那非（S）或安慰剂（C）治疗的存活患者的ICU住院时间给出了中值、最小值和最大值以及四分位间距在患有严重新冠肺炎和肺动脉高压的患者中，与安慰剂治疗相比，西地那非治疗导致死亡风险降低5倍，有创机械通气插管风险降低4倍，ICU住院时间缩短4天。五、讨论研究表明，对于重症新型冠状病毒肺炎和肺动脉高压患者，与安慰剂治疗相比而言，西地那非治疗导致死亡风险降低5倍，有创机械通气插管风险降低4倍，ICU住院时间缩短4天。这只有根据PAH进行调整，如不调整，死亡率和插管率的差异就没有统计学意义。西地那非作用的主要机制是由于PDE5抑制引起血管舒张。在研究中，经过7天的治疗后，西地那非治疗的患者平均sPAP下降11 mmHg（从63 mmHg降至52 mmHg，17.5%，p<0.001），而安慰剂组仅下降1 mmHg（图1）。Wu等人对200多名慢性收缩性心力衰竭继发PH患者的荟萃分析表明，PDE-5抑制剂作为一种附加疗法，可将平均PAP降低5.71 mmHg（p＜0.05）。另一项包括928名类似心脏病患者的荟萃分析显示，平均PAP无显著下降，而sPAP显著降低了11.52 mmHg（95% CI-15.56，-7.49；p<0.001）。Arif等人表明，在COPD相关PAH患者中，PDE-5抑制剂显着降低sPAP（合并治疗效果5.9 mmHg；95% CI-10.3，-1.6，p=0.007），但临床获益不一致。Barnes等人的一项荟萃分析包括174例接受西地那非治疗的PAH患者，结果显示PAP下降7.34 mmHg（95%CI -9.35，-5.33）。一项探索西地那非对sPAP影响的研究表明，22例患者的sPAP从105.23+/-17.82 mm Hg降至98.50+/-24.38 mmHg，差异无统计学意义。因此，我们能够认为西地那非在减少COVID-19患者的PAH方面与其他原因引起的PAH患者同样有效。除了其血管舒张作用外，西地那非还被证明具有其他几种特性。西地那非治疗似乎通过其抗炎，抗氧化，免疫调节和抗凋亡活性已经得到证实。因此，它可能对活化的T细胞调节，细胞因子释放减少，氧气扩散增加以及血管恢复的刺激产生影响，这也是COVID-19发病机制中的关键因素。关于新型冠状病毒肺炎重症患者服用西地那非的数据罕见，且相关研究非常少。Santamarina等人最近发表了一项随机的初步研究结果，该研究专注于西地那非对严重新型冠状病毒肺炎和呼吸功能不全患者氧合参数的影响。该研究包括西地那非组和对照组各20名参与者，基线超声心动图提示PAH、右心室功能障碍（RVD）或两者兼而有之。McFadyen等发表了一项回顾性研究，对25例重症COVID-19患者（其中10例采用体外膜肺氧合），再次患有PAH、RVD或两者兼有，均用西地那非治疗。该研究检查了西地那非对气体交换的影响。Ouamar等人描述了他们对在严重COVID-19过程中继发急性肺血栓形成的RVD或PAH患者长期服用西地那非的经验。他们连续招募了23名患者，但没有使用对照。我们研究的主要终点是死亡率。西地那非组和对照组的死亡率分别为4%和13.3%（p=0.078）。Santamarina等人报道治疗组无死亡，对照组为5%。在我们的研究中，死亡风险受sPAP、D-二聚体、铁蛋白、呼吸指数和血小板的影响；所有这些特征都被认为是新型冠状病毒肺炎严重程度的标志。在这个单因素分析中，西地那非治疗p=0.055具有临界意义（表2）。然而，如果对sPAP进行调整，西地那非治疗可将死亡风险降低近五倍（表3）。Barnes等人在全因PAH中提出了非常相似的结果。在五项纳入442名西地那非治疗者和192名对照者的随机对照试验中，与对照组相比，治疗组的死亡率显著降低（OR 0.23，95% CI 0.05-0.98）。我们获得的插管结果几乎相同。同样，两组之间插管率的差异在统计学上不显著（8%vs.18.7%；p=0.09），并且在单因素分析中西地那非治疗对插管率的影响也不显著（表4）。此外，与死亡率一样，sPAP的调整使插管风险降低了近四倍（表5）。Santamarina等人也记录了西地那非对插管的有益作用，他们报告治疗组和安慰剂组分别没有插管和20%插管率（p=0.04）。ICU住院时间是我们研究的第三个参数。西地那非治疗导致平均ICU住院时间从安慰剂组的19天缩短到治疗组的15天（图4）。Santamarina等人注意到7天与15天有较明显但不重要的差异。总的来说，我们的结果与其他研究人员的罕见数据一致：西地那非治疗产生了有益的结果，有时还达到了统计学意义，但并非在任何情况下都是如此。研究证明，只有根据PAH进行调整，这种治疗的临床效果是积极和显著的。这使我们可以推测，在COVID-19患者中，PAH越高，西地那非治疗可能越有效。因此，这些患者应被视为西地那非治疗的目标人群。我们的研究也存在一些局限性。首先，虽然涉及三个中心，但它们受到地域人口的限制，每组只有75名参与者。其次，治疗仅持续一周，没有随访期。如果治疗和随访时间更长，可能会取得统计学上显著的临床效果。因此，有更多的参与者，更长的治疗和随访时间，更具选择性的患者人群，可能会得到更为合理的结果。六、结论西地那非治疗似乎可以降低重症COVID-19伴动脉性肺动脉高压（PAH）PAH）患者的死亡风险、插管风险和ICU住院时间。西地那非应被视为这些患者的附加疗法。需要进一步的研究来证实西地那非在重症COVID-19和肺动脉高压患者中的有效性。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001