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Nature子刊:雷群英团队发现
BCAT1
一个功能获得性突变促进
肿瘤
发生发展
2023-06-22
·
生物制品圈
核酸药物
临床1期
研究表明,
肿瘤
发生发展导致代谢重塑来适应体内营养/代谢应激,促进细胞恶性转化和
肿瘤
演进,例如氨基酸代谢在许多
肿瘤
中失调。支链氨基酸(
BCAA
)包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸,
BCAA
代谢的变化特异性地影响
肿瘤
细胞状态以及罹患
恶性肿瘤
个体的全身代谢,如支链氨基酸转氨酶1或2(
BCAT1
、
BCAT2
)催化
BCAA
和其分解代谢产物支链α-酮酸(BCKA)的可逆反应,
BCAT1
和
BCAT2
的表达增加与不同
肿瘤
的生长和侵袭等恶性表型有关。支链氨基酸不能在人体中合成,但它们既可以被高度可逆的BCAT1和2分解代谢,为
肿瘤
细胞提供能量,也可以逆向由BCKA转化为亮氨酸激活mTOR信号通路,从而造成体内不同的细胞或组织器官间的代谢串话,促进
肿瘤
生长。图片来自:Emerging Roles for Branched-Chain Amino Acid Metabolism in Cancer. Cancer cell, 37(2), 147–1562023年6月19日,复旦大学上海医学院雷群英团队在 Nature 子刊 Nature Metabolism上发表了题为:Enhanced BCAT1 activity and BCAA metabolism promotes RhoC activity in cancer progression的研究论文。该研究发现并鉴定了
肿瘤
细胞中
BCAT1
的一个功能获得性突变,进而揭示了
BCAA
通过细胞内代谢的区室化调控和代谢感知,作用于下游RhoC介导的小G蛋白信号通路,影响细胞迁移和增殖,对靶向依赖
BCAA
的
肿瘤
诊疗具有潜在的转化意义。该研究团队此前的研究发现了
BCAA
-
BCAT2
代谢轴在
肥胖
和
KRAS
突变驱动的
胰腺导管腺癌
发生中的重要作用,阐明了
BCAT2
介导的分解代谢不依赖于mTOR信号通路在
肥胖
和
胰腺癌
发生发展的分子机制,并提出了靶向干预的新策略(Nature Cell Biology 2020;National Science Review 2021,Nature Metabolism 2022)。基于此,团队进一步探索
BCAA
代谢在
肿瘤
发生发展过程中的功能。该研究分析肿瘤细胞系百科全书(CCLE)数据库中
BCAA
代谢通路关键代谢酶的突变频率时发现,
BCAT1
在密码子61处发生谷氨酸(Glu,E)转变为丙氨酸(Ala,A)的高频率突变——BCAT1E61A,突变细胞系主要集中于
白血病
和
胃癌
细胞。对临床
胃癌
样本中进行测序确认,该突变的发生率约为2.8%,病理分析结果显示携带
BCAT1E61A突变的肿瘤
组织
弥散性胃癌
。通过体外酶活,代谢组学及代谢流等分析,发现BCAT1E61A增强酶活性和
BCAA
分解代谢,促进细胞生长和迁移,并有助于
肿瘤
的发展。进一步蛋白组学研究发现,
BCAT1
直接与小G蛋白RhoC相互作用,导致RhoC活性升高。值得注意的是,体外数据及分子模拟显示,
BCAA
下游代谢产物BCKA直接与RhoC结合并促进其活性。随后,研究发现
BCAT1
敲除抑制的细胞迁移可以通过表达
BCAT1
/BCAT1E61A或添加BCKA来回补。利用已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物库, 筛选发现
血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦
血管紧张素II受体
拮抗剂坎地沙坦可作为BCAT1E61A的抑制剂,在体外抑制RhoC活性和
肿瘤
细胞迁移,并在体内阻止
肿瘤
细胞的小鼠腹膜转移。有意思的是,研究团队使用CRSPR-Cas9系统进行基因编辑,建立了敲入点突变Bcat1KI/KI 转基因小鼠。在
胃癌
、
肝癌
及
肺癌
模型中,BCAT1E61A都显著促进
肿瘤
发生发展。更为重要的是,有6只在15月龄的Bcat1KI/
KI
转基因小鼠自发形成
肝癌
。总的来说,该研究发现并鉴定了
肿瘤
细胞中
BCAT1
的一个功能获得性突变,进而揭示了
BCAA
通过细胞内代谢的区室化调控和代谢感知,作用于下游RhoC介导的小G蛋白信号通路,影响细胞迁移和增殖,对靶向依赖
BCAA
的
肿瘤
诊疗具有潜在的转化意义。复旦大学附属肿瘤医院/生物医学院研究院钱林博士、李娜博士、陆孝晨博士研究生和许蜜蝶副研究员为论文共同第一作者,复旦大学上海医学院雷群英教授为论文通讯作者。此外,论文合作作者还包括复旦大学上海医学院的多位教授和上海交通大学基础医学院吴英理教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈正军研究员等。该研究受到了国家自然科学基金、科技部重点基础研发项目和上海市教委科创项目的支持。论文链接:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-023-00818-7识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
-
适应症
肿瘤
肥胖
胰腺导管腺癌
[+5]
靶点
BCAT1
ARID4B
BCAT2
[+3]
药物
坎地沙坦酯
标准版
¥
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