更新于：2024-09-19

PSME3

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

11S regulator complex subunit gamma、Activator of multicatalytic protease subunit 3、Ki

+ [9]

简介

Subunit of the 11S REG-gamma (also called PA28-gamma) proteasome regulator, a doughnut-shaped homoheptamer which associates with the proteasome. 11S REG-gamma activates the trypsin-like catalytic subunit of the proteasome but inhibits the chymotrypsin-like and postglutamyl-preferring (PGPH) subunits. Facilitates the MDM2-p53/TP53 interaction which promotes ubiquitination- and MDM2-dependent proteasomal degradation of p53/TP53, limiting its accumulation and resulting in inhibited apoptosis after DNA damage. May also be involved in cell cycle regulation. Mediates CCAR2 and CHEK2-dependent SIRT1 inhibition (PubMed:25361978).

关联

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2024-09-03·Journal of the American Heart Association

Proteomic Correlates and Prognostic Significance of Kidney Injury in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Article

作者: Azzo, Joe David ; Ramirez‐Valle, Francisco ; Dennis, Jaclyn ; Richards, A. Mark ; Rietzschel, Ernst ; Chirinos, Julio A. ; Kammerhoff, Karl ; Cappola, Thomas P. ; Zhao, Lei ; Mann, Douglas L. ; Pourmussa, Bianca ; Gan, Sushrima ; Schafer, Peter H. ; Gogain, Joseph ; Cohen, Jordana B. ; Maranville, Joseph ; Seiffert, Dietmar ; Salman, Oday ; Gordon, David A. ; Ebert, Christina ; van Empel, Vanessa ; Zhao, Manyun ; Doughty, Rob ; Javaheri, Ali ; Dib, Marie Joe ; Wang, Zhaoqing

BackgroundKidney disease is common in heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). However, the biologic correlates and prognostic significance of kidney injury (KI), in HFpEF, beyond the estimated glomerular filtration rate (eGFR), are unclear.Methods and ResultsUsing baseline plasma samples from the TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist) trial, we measured the following KI biomarkers: cystatin‐C, fatty acid‐binding protein‐3, Beta‐2 microglobulin, neutrophil gelatinase‐associated lipocalin, and kidney‐injury molecule‐1. Factor analysis was used to extract the common variability underlying these biomarkers. We assessed the relationship between the KI‐factor score and the risk of death or HF‐related hospital admission in models adjusted for the Meta‐Analysis Global Group in Chronic Heart Failure risk score and eGFR. We also assessed the relationship between the KI factor score and ~5000 plasma proteins, followed by pathway analysis. We validated our findings among HFpEF participants in the Penn Heart Failure Study. KI was associated with the risk of death or HF‐related hospital admission independent of the Meta‐Analysis Global Group in Chronic Heart Failure risk score and eGFR. Both the risk score and eGFR were no longer associated with death or HF‐related hospital admission after adjusting for the KI factor score. KI was predominantly associated with proteins and biologic pathways related to complement activation, inflammation, fibrosis, and cholesterol homeostasis. KI was associated with 140 proteins, which reproduced across cohorts. Findings regarding biologic associations and the prognostic significance of KI were also reproduced in the validation cohort.ConclusionsKI is associated with adverse outcomes in HFpEF independent of baseline eGFR. Patients with HFpEF and KI exhibit a plasma proteomic signature indicative of complement activation, inflammation, fibrosis, and impaired cholesterol homeostasis.

2024-09-01·International Journal of Hematology

Comprehensive analysis of microRNAs modulated by histone deacetylase inhibitors identifies microRNA-7-5p with anti-myeloma effect

Article

作者: Kitadate, Akihiro ; Takahashi, Naoto ; Tagawa, Hiroyuki ; Yamada, Masahiro ; Takahashi, Yuto ; Iwama, Sayaka ; Ikeda, Sho ; Kuroki, Wataru

Basic research to expand treatment options for multiple myeloma is greatly needed due to the refractory nature of the disease. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors, which are epigenetic regulators, are attractive but have limited applications. MicroRNAs (miRNAs), which are also epigenetic regulators, are important molecules that may lead to future therapeutic breakthroughs. In this study, we comprehensively searched for miRNAs that are altered by HDAC inhibitors in myeloma cells. We identified miR-7-5p (miR-7) as a miRNA downregulated by HDAC inhibitors. Transfection of myeloma cell lines with miR-7 suppressed cell proliferation, induced apoptosis, and enhanced the effects of the HDAC inhibitor panobinostat. Expression of miR-7 was downregulated by c-Myc inhibition, but upregulated by bortezomib. Comprehensive examination of miR-7 targets revealed four candidates: SLC6A9, LRRC59, EXOSC2, and PSME3. Among these, we focused on PSME3, an oncogene involved in proteasome capacity in myeloma cells. PSME3 knockdown increases myeloma cell death and panobinostat sensitivity. In conclusion, miR-7, which is downregulated by HDAC inhibitors, is a tumor suppressor that targets PSME3. This miR-7 downregulation may be involved in HDAC inhibitor resistance. In addition, combinations of anti-myeloma drugs that complement changes in miRNA expression should be considered.

2024-07-01·Life Science Alliance

Systems genetics analysis of human body fat distribution genes identifies adipocyte processes

Article

作者: Ma, Lijiang ; Huang, Jiansheng ; Wang, Tianfang ; Civelek, Mete ; Björkegren, Johan Lm ; Wabitsch, Martin ; Banka, Dhanush ; Reed, Jordan N ; Li, Yong ; Ding, Wen

Excess abdominal fat is a sexually dimorphic risk factor for cardio-metabolic disease and is approximated by the waist-to-hip ratio adjusted for body mass index (WHRadjBMI). Whereas this trait is highly heritable, few causal genes are known. We aimed to identify novel drivers of WHRadjBMIusing systems genetics. We used two independent cohorts of adipose tissue gene expression and constructed sex- and depot-specific Bayesian networks to model gene-gene interactions from 8,492 genes. Using key driver analysis, we identified genes that, in silico and putatively in vitro, regulate many others. 51–119 key drivers in each network were replicated in both cohorts. In other cell types, 23 of these genes are found in crucial adipocyte pathways: Wnt signaling or mitochondrial function. We overexpressed or down-regulated seven key driver genes in human subcutaneous pre-adipocytes. Key driver genesANAPC2andRSPO1inhibited adipogenesis, whereasPSME3increased adipogenesis.RSPO1increased Wnt signaling activity. In differentiated adipocytes, MIGA1 and UBR1 down-regulation led to mitochondrial dysfunction. These five genes regulate adipocyte function, and we hypothesize that they regulate fat distribution.

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2024-04-24

·今日头条

健康枢纽：多文聚焦肠道如何影响全身健康

04月24日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：神经退行性疾病，肠脑轴，性别差异，抑郁，预后标志物，5G，肠骨轴，微塑料，SNIPR Biome，BMS，默沙东，OMNY Health，厌氧生物，长光辰英。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。刘志华+黄超兰+曹立等：解析遗传性神经退行性疾病的肠道机制 Protein & Cell——[21.1] ① SCARB2基因缺陷可导致进行性肌阵挛癫痫（一种遗传性神经退行性疾病），清华大学刘志华团队、中国医学科学院北京协和医学院黄超兰团队及上海交通大学附属第六人民医院神经内科曹立团队合作发表研究，揭示了这类疾病中的肠道机制；② Scarb2基因缺失导致小鼠出现年龄依赖性膳食脂质吸收不良，伴随维生素E缺乏；③ Scarb2缺失与肠道菌群失衡和胆汁酸池改变有关，导致肠道FXR过度激活，进而损害肠上皮细胞更新和脂质吸收；④ SCARB2基因突变患者体内维生素E水平严重降低，无法吸收膳食维生素E；⑤ 抑制FXR或补充维生素E可改善Scarb2基因敲除小鼠的神经运动障碍和神经病变；⑥ 本研究表明，通过解决营养缺陷和胃肠道问题，或可改善SCARB2相关神经退行性疾病。【原文信息】 Gut dysbiosis impairs intestinal renewal and lipid absorption in Scarb2 deficiency-associated neurodegeneration 2024-04-18 , doi: 10.1093/procel/pwae016 国内团队：弓形虫感染或通过肠道菌群伤认知 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 徐州医科大学潘伟、于英华团队联合山东第一医科大学尹昆团队发现肠道菌群改变会导致弓形虫慢性感染引起的认知缺陷；② 弓形虫感染导致小鼠海马突触结构损伤和神经炎症，并伴有肠道菌群失调、屏障完整性受损和炎症；③ 广谱抗生素治疗可减轻弓形虫感染对小鼠认知功能的不良影响，而粪菌移植可将感染小鼠的认知缺陷和海马病理变化转移到健康小鼠；④ 感染小鼠中产丁酸细菌的丰度及血清丁酸盐水平显著降低，而补充丁酸可改善弓形虫感染引起的认知障碍；⑤ 与健康对照相比，丁酸盐水平降低与人类受试者血清中抗弓形虫IgG抗体的水平呈负相关；⑥ 本研究表明肠道菌群是弓形虫引起的认知障碍的关键调节因子。【原文信息】 Alterations in gut microbiota contribute to cognitive deficits induced by chronic infection of Toxoplasma gondii 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.008 阿尔茨海默病基因型与小鼠肠道菌群的性别特异性关联 Alzheimer's and Dementia——[14] ① 探究了人源性淀粉样蛋白前体基因敲入（hAβ-KI）小鼠的肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）基因型间的性别特异性关联；② 通过宏基因组学和非靶向代谢组学分析，发现18个月大的雌性hAβ-KI小鼠的肠道菌群与野生型小鼠存在显著差异，AD基因型解释了18%的菌群变异；③ 雌性hAβ-KI小鼠的代谢组多样性有所不同，但没有单个代谢物显著差异；④ hAβ-KI小鼠的微生物群落可以与早发型AD模型小鼠区分开，主要由Romboutsia ilealis和Turicibacter属驱动分离；⑤ 笼具分配对菌群和代谢组的变异贡献超过40%，强调了在设计AD小鼠模型研究时考虑菌群的重要性。【原文信息】 Sex-specific associations between AD genotype and the microbiome of human amyloid beta knock-in (hAβ-KI) mice 2024-04-04 , doi: 10.1002/alz.13794 抗生素治疗可减轻癫痫发作？ Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究发现，在癫痫早期使用抗生素利福昔明治疗，可以逆转小鼠肠道变化并减少癫痫发作持续时间，增强了基于肠道的癫痫治疗效果；② 利福昔明在疾病早期阶段（发作后24小时内）给药21天，能显著减少小鼠癫痫发作持续时间，并防止海马体苔藓细胞的损失；③ 与对照饮食的癫痫小鼠相比，利福昔明处理的小鼠肠道结构和细胞变化得到逆转，肠道屏障完整性增强，炎症标志物表达减少；④ 在慢性癫痫（发作后51天）小鼠中给药21天，利福昔明对癫痫发作次数和持续时间无显著影响，且不影响肠道；⑤ 利福昔明在两个疾病阶段均改变了小鼠肠道菌群的α和β多样性，且这些变化与疾病阶段相关，在早期疾病阶段，特定菌群的丰度与小鼠的癫痫持续时间呈正相关。【原文信息】 Early treatment with rifaximin during epileptogenesis reverses gut alterations and reduces seizure duration in a mouse model of acquired epilepsy 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.007 肠道MAdCAM-1分子磁共振成像：多发性硬化症预后生物标志物 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究揭示了肠道炎症与多发性硬化症（MS）之间的相互作用，并提出肠道黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的分子磁共振成像（MRI）作为MS预后的新生物标志物；② 在两种实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，疾病严重程度与MAdCAM-1 MRI信号正相关；③ 在无症状阶段，高MAdCAM-1 MRI信号与进展型EAE疾病发作的延迟及复发性EAE转变为继发进展型的风险降低有关；④ 随着疾病的发展，肠道中CD4+ T细胞和B淋巴细胞的减少与脊髓中这些细胞的增加相一致，即肠道与中枢神经系统之间的双向免疫通信；⑤ 本研究为MS的早期诊断和治疗提供了新的视角和潜在的靶点。【原文信息】 Intestinal MAdCAM-1 imaging as biomarker for prognostic in murine models of multiple sclerosis 2024-04-09 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.006 压力减少黏蛋白13，改变肠菌促抑郁 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 通过构建慢性压力模型，探究黏液蛋白13（Muc13）在压力背景下作为微生物组成变化的上游调节因子的作用；② 心理压力暴露后，肠道糖蛋白Muc13的表达显著下降，且Muc13的减少是由Hnf4转录因子家族介导的；③ 靶向敲除Muc13基因足以引起肠道菌群组成的改变和绝望行为，突出了Muc13在维持微生物和行为稳态中的关键作用；④ 本研究揭示了压力诱导微生物变化的机制，并探究了Muc13表达的新调节因子。【原文信息】 Stress-induced mucin 13 reductions drive intestinal microbiome shifts and despair behaviors 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.028 国内团队：5G通信频率辐射引发焦虑？或因肠道菌群失调 Science of the Total Environment——[9.8] ① 空军军医大学丁桂荣团队联合山东第二医科大学王春平团队揭示了3.5GHz射频辐射（5G通信常用频率）对小鼠肠道菌群、大脑代谢物以及行为的影响，发现其通过NLRP3炎症体依赖的神经元焦亡介导焦虑样行为；② 连续35天每天1小时的3.5GHz射频辐射诱导小鼠出现焦虑样行为，并伴随海马背部CA3区域的NLRP3依赖性神经元焦亡；③ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠肠道菌群组成发生改变；④ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠粪便、血清和大脑中代谢物显著改变，且主要富集于甘油磷脂代谢、色氨酸代谢和精氨酸生物合成；⑤ 相关性分析表明肠道菌群失调与差异代谢物有关；⑥ 本研究发现肠道菌群失调及其代谢物可能通过大脑中的神经元焦亡参与射频辐射引发的焦虑样行为，为理解5G射频辐射引起的神经毒性提供了新视角。【原文信息】 Intestinal microbiota via NLRP3 inflammasome dependent neuronal pyroptosis mediates anxiety-like behaviour in mice exposed to 3.5 GHz radiofrequency radiation 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.172391 抗炎药物DIZE通过肠-脑-脾轴发挥抗炎作用 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究发现抗炎药物Diminazene aceturate（DIZE）通过调节肠道菌群-5-HT大脑-脾交感神经轴，以减轻雄性小鼠的全身炎症反应；② 在内毒素血症模型中，DIZE治疗导致小鼠对炎症信号的低反应性，并促进炎症反射激活以减轻炎症；③ 单侧颈部迷走神经切除术不影响DIZE在脾脏和血清中的抗炎效果，而脾神经切除可减少脾脏和血清中肿瘤坏死因子（TNF）的合成；④ LPS调节肠道菌群以诱导肠炎症并降低血清中色氨酸和5-羟色胺（5-HT）的水平，而DIZE可恢复血清色氨酸水平并增加下丘脑5-HT水平；⑤ 5-HT合成抑制剂4-氯-DL-苯丙氨酸（pcpa）可消除DIZE在脾脏中的抗炎效果；⑥ 本研究揭示了DIZE通过肠道菌群调节，增加中枢5-HT水平，并激活炎症反射的交感神经支以控制内毒素血症小鼠脾脏中TNF的产生。【原文信息】 Diminazene aceturate attenuates systemic inflammation via microbiota gut-5-HT brain-spleen sympathetic axis in male mice 2024-03-26 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.037 陆军军医大学：肠道菌群代谢物褪黑素或可用于治疗骨质疏松 Journal of Pineal Research——[10.3] ① 陆军军医大学罗飞、许建中、孙东、Yueqi Chen团队发现，肠道微生物产生的色氨酸代谢产物褪黑激素（MLT）通过调节短链脂肪酸（SCFA）和三甲胺氧化物（TMAO）代谢，有助于改善骨质疏松症（OP）；② OP导致肠道色氨酸紊乱和菌群产生MLT减少，而MLT的补充能够缓解OP相关临床症状并逆转肠道菌群失调，包括提高肠道菌群多样性、增加益生菌（如Allobaculum和Parasutterella）的相对丰度，以及改善肠道菌群的代谢功能，如氨基酸代谢、核苷酸代谢和能量代谢；③ MLT显著增加短链脂肪酸的产量，减少了与TMAO相关的代谢产物；④ MLT能够调节M1/M2巨噬细胞的动态平衡，降低血清中的促炎细胞因子水平，并恢复肠道屏障功能；⑤ 这些发现为MLT作为治疗OP的潜在药物提供了新的见解。【原文信息】 Gut microbially produced tryptophan metabolite melatonin ameliorates osteoporosis via modulating SCFA and TMAO metabolism 2024-04-15 , doi: 10.1111/jpi.12954 吃进肚的微塑料可进入全身不同组织并影响代谢 Environmental Health Perspectives——[10.4] ① 通过经口摄入微塑料小鼠模型模拟微塑料暴露，以研究其在宿主内不同组织的积累情况以及对组织代谢活动的影响；② 对小鼠分别灌胃聚苯乙烯（PS）微球以及PS、聚乙烯（PE）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球混合组，每周2次，持续四周，随后收集其不同组织进行微球镜检以及代谢组学检测；③ 结果显示微塑料颗粒可透过肠屏障，在小鼠血清、脑、肝脏、肾脏中都有检出，其中肝脏中数量高于脑和血清，肾脏中数量低于脑和血清；④ 微塑料暴露导致结肠、肝脏、脑部组织代谢谱变化，结肠变化最大，而脑部变化最小，其中失调的代谢途径与氨基酸代谢相关；⑤ PS暴露组与混合暴露组对宿主不同组织的代谢谱影响也存在差异，其中结肠中烟酸盐和烟酰胺代谢途径相关代谢物水平差异最为显著。【原文信息】 In Vivo Tissue Distribution of Polystyrene or Mixed Polymer Microspheres and Metabolomic Analysis after Oral Exposure in Mice 2024-04-10 , doi: 10.1289/EHP13435 噬菌体疗法公司SNIPR Biome获得CARB-X 548万美元资金支持 ① 4月22日，SNIPR Biome公司宣布，获得了CARB-X的548万美元（约合人民币3971万元）资助，用于推进管线药物SNIPR001临床开发；② SNIPR001是一款采用了CRISPR基因编辑技术的噬菌体药物，旨在用于预防接受造血干细胞移植患者的大肠杆菌血液感染；③ 1b/2a期临床试验预计今年晚些时候开始，将在欧洲和美国10多家临床机构同步进行，研究口服SNIPR001的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性；④ 在临床前研究中，SNIPR001能够靶向清除抗生素耐药性大肠杆菌株，并且随粪便排出体外。【原文信息】 SNIPR Biome receives funding from CARB-X to support advancement of CRISPRmedicine SNIPR001 into clinical trials in haematological cancer patients 2024-04-22 , SNIPR Biome BMS伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗CRC拟纳入优先审评 ① 4月22日，国家药监局药品审评中心官网显示，百时美施贵宝的伊匹木单抗注射液+纳武利尤单抗注射液联合疗法拟纳入优先审评；② 拟定适应证为：一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者；③ 该联合疗法于2024年3月被纳入突破性治疗品种名单；④ 此前研究结果显示，与化疗相比，该组合疗法能使疾病进展或死亡风险降低79%，其安全性与之前数据一致，且无新的安全性信号。【原文信息】刚刚！BMS伊匹木单抗+纳武利尤单抗拟纳入优先审评 2024-04-23 , Pharma CMC 默沙东K药联合化疗一线治疗G/GEJ获加拿大卫生部门批准 ① 4月19日，默沙东宣布，KEYTRUDA（帕博利珠单抗）联合化疗，一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性胃或胃食管连接部（G/GEJ）腺癌成人患者，获得加拿大卫生部门批准；② 此次获批是基于3期临床KEYNOTE-859研究结果，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组在总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观响应率（ORR）上有显著改善；③ 主要终点方面，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者中位OS为12.9个月，相比于仅接受化疗患者的11.5个月，死亡风险降低22%；④ 次要终点方面，Keytruda组患者的中位PFS和中位DOR分别为6.9和8.0个月，疾病进展或死亡风险降低24%，ORR为51.3%，亦高于安慰剂组。【原文信息】 Health Canada Approves KEYTRUDA® as a first-line treatment for adult patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy 2024-04-19 , Merck OMNY Health推出胃肠病研究真实世界数据解决方案 ① 4月22日，OMNY Health公司宣布与美国顶尖的胃肠病专科机构和综合服务提供商合作，推出新的胃肠病研究真实世界解决方案；② 该合作项目包括5000多家胃肠病服务专研机构，可服务超过1000万患者，合作伙伴包括United Digestive、Borland Groover和OneGI等；③ OMNY Health公司致力于提高真实世界中的患者护理水平，通过提供更具广度和深度的信息帮助解决医疗卫生问题；④ 该合作专项服务内容涵盖药品订购、诊断测试、并发症预测和患者临床评分等，将有利支持胃肠病领域的研究和发展。【原文信息】 OMNY Health launches new GI real-world data solutions in partnership with leading US gastroenterology practices 2024-04-22 , PR Newswire 四川厌氧生物与长光辰英开展战略合作 ① 4月22日，四川厌氧生物与长光辰英两家公司签署战略合作协议；② 双方将在微生态药物研发领域加强合作，共建人体厌氧活菌库，推动微生物筛选分离平台建设，提升微生态药物产业发展；③ 长光辰英专注于光学与生物医学仪器研发，提供生命科学研究一站式解决方案；④ 四川厌氧生物致力于微生态活菌药物创新，建有2000多种人体微生物菌株的资源库。【原文信息】四川厌氧生物与长光辰英达成战略合作，共同推动微生物创新药产业发展！ 2024-04-22 , 厌氧生物感谢本期日报的审核者：圆圈儿，九卿臣，RZN，章台柳，Johnson，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0423 | 今日Cell：姜长涛/乔杰/庞艳莉/郑明华/贾彦兴等获胆汁酸重大突破 0422 | 专家声音：Cell子刊两文聚焦菌群与癌症治疗 0421 | 以食为药：10文聚焦疾病中的饮食干预 0420 | Science揭秘：肠道中的噬菌体-病菌"军备竞赛" 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品

微生物疗法临床研究

2023-06-22

·生物制品圈

Nature子刊：雷群英团队发现BCAT1一个功能获得性突变促进肿瘤发生发展

研究表明，肿瘤发生发展导致代谢重塑来适应体内营养/代谢应激，促进细胞恶性转化和肿瘤演进，例如氨基酸代谢在许多肿瘤中失调。支链氨基酸（BCAA）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，BCAA代谢的变化特异性地影响肿瘤细胞状态以及罹患恶性肿瘤个体的全身代谢，如支链氨基酸转氨酶1或2（BCAT1、BCAT2）催化BCAA和其分解代谢产物支链α-酮酸（BCKA）的可逆反应，BCAT1和BCAT2的表达增加与不同肿瘤的生长和侵袭等恶性表型有关。支链氨基酸不能在人体中合成，但它们既可以被高度可逆的BCAT1和2分解代谢，为肿瘤细胞提供能量，也可以逆向由BCKA转化为亮氨酸激活mTOR信号通路，从而造成体内不同的细胞或组织器官间的代谢串话，促进肿瘤生长。图片来自：Emerging Roles for Branched-Chain Amino Acid Metabolism in Cancer. Cancer cell, 37(2), 147–1562023年6月19日，复旦大学上海医学院雷群英团队在 Nature 子刊 Nature Metabolism上发表了题为：Enhanced BCAT1 activity and BCAA metabolism promotes RhoC activity in cancer progression的研究论文。该研究发现并鉴定了肿瘤细胞中BCAT1的一个功能获得性突变，进而揭示了BCAA通过细胞内代谢的区室化调控和代谢感知，作用于下游RhoC介导的小G蛋白信号通路，影响细胞迁移和增殖，对靶向依赖BCAA的肿瘤诊疗具有潜在的转化意义。该研究团队此前的研究发现了BCAA-BCAT2代谢轴在肥胖和KRAS突变驱动的胰腺导管腺癌发生中的重要作用，阐明了BCAT2介导的分解代谢不依赖于mTOR信号通路在肥胖和胰腺癌发生发展的分子机制，并提出了靶向干预的新策略（Nature Cell Biology 2020；National Science Review 2021，Nature Metabolism 2022）。基于此，团队进一步探索BCAA代谢在肿瘤发生发展过程中的功能。该研究分析肿瘤细胞系百科全书（CCLE）数据库中BCAA代谢通路关键代谢酶的突变频率时发现，BCAT1在密码子61处发生谷氨酸（Glu，E）转变为丙氨酸（Ala，A）的高频率突变——BCAT1E61A，突变细胞系主要集中于白血病和胃癌细胞。对临床胃癌样本中进行测序确认，该突变的发生率约为2.8%，病理分析结果显示携带BCAT1E61A突变的肿瘤组织弥散性胃癌。通过体外酶活，代谢组学及代谢流等分析，发现BCAT1E61A增强酶活性和BCAA分解代谢，促进细胞生长和迁移，并有助于肿瘤的发展。进一步蛋白组学研究发现，BCAT1直接与小G蛋白RhoC相互作用，导致RhoC活性升高。值得注意的是，体外数据及分子模拟显示，BCAA下游代谢产物BCKA直接与RhoC结合并促进其活性。随后，研究发现BCAT1敲除抑制的细胞迁移可以通过表达BCAT1/BCAT1E61A或添加BCKA来回补。利用已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库, 筛选发现血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦可作为BCAT1E61A的抑制剂，在体外抑制RhoC活性和肿瘤细胞迁移，并在体内阻止肿瘤细胞的小鼠腹膜转移。有意思的是，研究团队使用CRSPR-Cas9系统进行基因编辑，建立了敲入点突变Bcat1KI/KI 转基因小鼠。在胃癌、肝癌及肺癌模型中，BCAT1E61A都显著促进肿瘤发生发展。更为重要的是，有6只在15月龄的Bcat1KI/KI转基因小鼠自发形成肝癌。总的来说，该研究发现并鉴定了肿瘤细胞中BCAT1的一个功能获得性突变，进而揭示了BCAA通过细胞内代谢的区室化调控和代谢感知，作用于下游RhoC介导的小G蛋白信号通路，影响细胞迁移和增殖，对靶向依赖BCAA的肿瘤诊疗具有潜在的转化意义。复旦大学附属肿瘤医院/生物医学院研究院钱林博士、李娜博士、陆孝晨博士研究生和许蜜蝶副研究员为论文共同第一作者，复旦大学上海医学院雷群英教授为论文通讯作者。此外，论文合作作者还包括复旦大学上海医学院的多位教授和上海交通大学基础医学院吴英理教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈正军研究员等。该研究受到了国家自然科学基金、科技部重点基础研发项目和上海市教委科创项目的支持。论文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-023-00818-7识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

核酸药物临床1期

2023-04-06

·生物谷

低温更长寿？Nature子刊论文揭示背后的分子机制

研究团队发现，在秀丽隐杆线虫中，低温（15°C）能促进激活因子PSME-3介导的蛋白酶活性，而且PSME-3的表达能延长寿命。如果缺乏PSME-3，低温对蛋白质降解的益处就会受到抑制此前在线虫、果蝇和小鼠浙西模式动物上研究显示，适当降低体温，能够延长它们的寿命。体温适度偏低与寿命延长之间的关联在人类中也有报道。然而，我们一直没有很好地理解体温轻微下降产生延寿效应的具体机制。 2023年4月3日，德国科隆大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes 的研究论文。该研究报道了一种潜在机制，该机制或能解释低温如何延长线虫寿命，并减少年龄相关性蛋白质功能失调。在这项研究中，David Vilchez等人研究了低温是否会影响蛋白酶体（一类蛋白质复合物）的活性。蛋白酶体拥有降解蛋白质的功能，能消除受损或错误折叠的细胞蛋白的聚集，而这类聚集与某些疾病相关。研究团队发现，在秀丽隐杆线虫中，低温（15°C）能促进激活因子PSME-3介导的蛋白酶活性，而且PSME-3的表达能延长寿命。如果缺乏PSME-3，低温对蛋白质降解的益处就会受到抑制，而这会导致受损或错误折叠的疾病相关蛋白在秀丽隐杆线虫的年龄相关疾病（如亨廷顿病和渐冻症）模型中更多地聚集。该研究还表明，将体外培养的人类细胞暴露在适度偏低的体温（36°C）下，能激活人类版本的PSME-3，并有望减少亨廷顿病和渐冻症的疾病相关蛋白质改变。研究团队总结表示，这项发现揭示了低温的有益作用，它跨越了进化的界限，对多种疾病的预防具有潜在影响。但还需要开展进一步研究搞清楚PSME-3的作用以及它的潜在治疗效应。