【学术前沿】信迪利单抗联合方案转化治疗为胃癌腹膜转移患者创造生机！

2024-05-29

AACR会议免疫疗法

转载自：肿瘤资讯腹膜转移是胃癌最常见的转移方式之一，也是目前的临床诊治难点。胃癌腹膜转移治疗仍以全身化疗为主，但患者多响应不佳1。近年来免疫治疗的发展有效改善了晚期胃癌患者生存时间，一些临床研究也陆续证明使用免疫治疗方案对胃癌患者进行转化治疗，可获得较好的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。但是免疫转化治疗用于腹膜转移胃癌患者目前却尚无相关报道。浙江省肿瘤医院程向东教授、俞鹏飞教授团队对此展开回顾性探索，研究结果于近日发布于International Journal of Surgery杂志（IF=15.3）。围绕此研究，特邀俞鹏飞教授对研究成果以及晚期胃癌患者免疫联合方案转化治疗的临床现状进行了探讨和分享。俞鹏飞浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院胃外科副主任主任医师，医学博士，硕士生导师日本癌研有明医院访问学者国际胃癌协会（IGCA）会员中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会常委兼秘书长中国抗癌协会胃肠间质瘤整合康复专委会委员浙江省肿瘤微创外科联盟秘书长浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治专委会青委副主委浙江省医师协会肿瘤外科医师分会常委兼总干事浙江省医师协会肿瘤MDT专委会常委擅长胃恶性肿瘤的外科治疗及综合治疗，如腹腔镜胃癌根治术，保留功能的胃癌手术等，对晚期胃癌的转化治疗也有深入的研究。World J Gastrointest Surg 编委会委员；发表论文30余篇，其中SCI论文20余篇；参与或主持国家自然科学基金，浙江省自然科学基金多项。近期，您作为PI之一主导的“基因组和免疫微环境特征影响胃癌腹膜转移患者转化治疗疗效的回顾性队列研究”成功发布于International Journal of Surgery，能否请您谈一下这项研究的出发点？俞鹏飞教授：胃癌腹膜转移患者5年生存率低于2%2，目前姑息性化疗是该类患者的主要治疗方案；全身化疗、腹腔热灌注化疗联合肿瘤细胞减灭术虽能提高这类患者总生存期（OS），但疗效仍非常有限。免疫治疗的发展有效改善了晚期胃癌患者生存时间，已经成为晚期胃癌患者的一线治疗标准方案。鉴于免疫治疗的优异疗效，临床开始探索其对胃癌患者转化治疗的效果，结果同样令人欣喜。但是免疫转化治疗用于腹膜转移胃癌患者目前仍无相关报道，而且传统生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负担、微卫星不稳定性也无法有效预测患者临床结局。基于上述临床困境，我们特开展了这项回顾性队列研究。研究中使用了信迪利单抗作为免疫治疗药物，关于这方面您是如何进行的考量？俞鹏飞教授：2023 AACR大会上ORIENT-16研究公布的最终分析结果显示，相较于单纯化疗，HER2 阴性晚期胃癌 HER2 阴性晚期胃癌患者接受信迪利单抗联合化疗方案进行转化治疗生存期进一步延长，首次突破19个月（CPS≥5），OS延长50%，并降低患者死亡风险41%。2021年ASCO上报道由天津市肿瘤医院梁寒教授、薛强教授作为PI主导的CO-STAR研究显示，晚期转移性胃癌患者接受信迪利单抗联合抗血管生成方案进行转化治疗，ORR达61.1%，R0切除率达47.2%。上述两个研究证实了信迪利单抗联合方案可以显著改善晚期胃癌患者生存。此外信迪利单抗可及性高，价格更惠民，进入医保后价格再次降低。因此综合考量之后我们选择了信迪利单抗。我们刚发布的这项回顾性队列研究也再次证实，信迪利单抗联合方案转化治疗后，患者的DCR、ORR以及R0切除后患者生存状况均非常理想。这项研究最终入组的患者特征如何？信迪利单抗联合方案转化治疗+手术对胃癌腹膜转移患者的疗效怎样？俞鹏飞教授：研究从181例胃癌患者中选定55例合并腹膜转移患者3，患者多为女性，中位年龄55岁；多为胃体部和胃窦部肿瘤、低分化；Lauren分型多为弥漫型，总体生物学行为较差。29例患者接受信迪利单抗联合方案转化治疗后进行了手术，转化手术率为52.7%；21例患者实现R0切除。患者中位随访时间11.3个月。结果显示，信迪利单抗联合方案转化治疗后，接受手术的患者相较于未接受手术的患者mOS显著更高（7.82个月 vs 未达到，P<0.0001）；其中R0切除组患者mOS明显高于R1/R2切除组（17.7个月 vs 未达到，P<0.0001）。除了有效性结果，这项回顾性队列研究还结合基因组、转录组和免疫微环境相关特征，全面揭示了胃癌腹膜转移患者接受信迪利单抗联合方案转化治疗的疗效标志物，并基于此建立了疗效预测模型。能否为我们简单介绍一下这些疗效标志物？这个疗效预测模型的临床有效性是否得到了验证？俞鹏飞教授：对比响应组（PR）和非响应组（SD+PD）患者的基因组变异、蛋白质组学以及免疫微环境情况发现，响应组的ERBB2、ERBB3基因突变频率更高，CTLA4及HLA-DQB1基因表达量更高，CD8+ T细胞浸润程度较高。关联性分析显示，ERBB3突变患者的肿瘤突变负荷更高，肿瘤微环境评分更高，CD8+ T细胞浸润程度更高。采用赤池信息量准则和贝叶斯信息准则（AIC+BIC），筛选CDH1与ERBB3基因突变、HLA-DQB1基因表达水平和naïve CD4+ T细胞浸润程度四个特征，构建了信迪利单抗联合方案转化治疗胃癌腹膜转移的疗效预测模型，AUC达0.918。采用韩国晚期胃癌治疗队列作为验证集，验证集AUC近0.8。内部验证也表明模型拟合效果非常理想。根据约登指数设定最佳阈值，生存分析显示高分组OS显著优于低分组。免疫治疗联合化疗为晚期胃癌患者带来了更大获益，患者的手术转化率越来越高，这是否意味着患者生存率的提高？哪些晚期胃癌患者可以从免疫联合方案转化治疗+手术中获益？俞鹏飞教授：2013年以来免疫检查点抑制剂在多种肿瘤的治疗中取得重大突破，胃癌中的代表性研究如Checkmate-649、ORIENT-16等多个III期临床研究均显示，相较于单纯化疗，免疫治疗可以改善患者生存，提升患者生存质量。晚期胃癌不是局部疾病而是全身系统性疾病，但手术转化率提高是否一定意味着生存率提高、R0切除是否一定为患者带来生存获益这些问题仍需要进一步收集临床数据。胃癌存在不同的转移途径，包括血道转移、远处淋巴结转移和腹膜播散。目前NCCN指南尚未对胃癌转化治疗适宜人群做出推荐，我国CSCO指南、CACA指南以及日本胃癌指南中给出了相应建议。实际临床中仍需进一步探索如何筛选免疫获益优势人群，以期助力实现精准治疗。参考文献1. 徐岩, 王振宁. 胃癌腹膜转移的临床治疗进展与未来展望[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(5): 414-418. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20230301-00059.2. 中国抗癌协会胃癌专业委员会. 胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(8): 717-728. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20230608-00196.3. Yu P, Ding G, Huang X, Wang C, Fang J, Huang L, Ye Z, Xu Q, Wu X, Yan J, Ou Q, Du Y, Cheng X. Genomic and immune microenvironment features influencing chemoimmunotherapy response in gastric cancer with peritoneal metastasis: a retrospective cohort study. Int J Surg. 2024 Mar 19. doi: 10.1097/JS9.0000000000001281. Epub ahead of print. PMID: 38502852.本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。