近视「神药」，多家医院叫停网上销售

2022-07-26

本文作者：二手月季7 月 22 日，沈阳兴齐眼科医院发布一则《互联网医院暂停处方硫酸阿托品滴眼液通知》。根据通知，自即日起（2022 年 7 月 22 日）沈阳兴齐眼科医院互联网医院暂停处方院内制剂 0.01% 硫酸阿托品滴眼液，患者如有需要可至兴齐眼科医院实体医院处方。图源：沈阳兴齐眼科医院小程序截图根据辽宁省药监局公开信息，2019 年 1 月 28 日，该局批准沈阳兴齐眼科医院的硫酸阿托品滴眼液作为医疗机构制剂使用。申请院内制剂后，兴齐眼药建立互联网医院，患者可以通过线上上传病历、检查单和处方，兴齐眼科医院医生审核的方式进行远程购买。在兴齐「硫酸阿托品滴眼液」院内制剂获批之前，作为「省城里的抢手货」，患者需要排长队、托关系才能买到。而医生也需要冒险，才敢开出这个「处处受限」的药物。近视「神药」神在哪？2020 年 6 月，国家卫健委发布《中国眼健康白皮书》显示，我国 2018 年儿童青少年总体近视率为 53.6%，据推测，截至 2020 年底，我国 5 岁以上人口近视患病率将上升到 51%，近视患者数快速上升至 7.1 亿人。「呵护好孩子的眼睛，拥有一个光明的未来。」2018 年，一股强有力的声音自上而下，教育部等八部门联同印发关于《综合防控儿童青少年近视实施方案》，提出到 2023 年，力争实现全国儿童青少年总体近视率在 2018 年的基础上每年降低 0.5 个百分点以上，近视高发省份每年降低 1 个百分点以上。阵阵重锤，惊起近视防控的大潮涛涛。江西省卫健委一工作人员称，儿童近视率一度成为重要的考核指标。教育部官网截图次年，卫健委推出《儿童青少年近视防控适宜技术指南》等一系列文件。也是在这份官方《指南》里，出现了一个新名词——低浓度阿托品。这个原本流传在家长圈的「神奇传说」，正式走进国家层面的官方指南。阿托品，一种 M 胆碱受体抑制剂 M 胆碱受体抑制剂。阿托品滴眼液因可使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹的作用，在临床上主要用于散瞳验光。它在近视领域的研究其实并不短暂。上个世纪初，研究者发现使用阿托品似乎可以延缓近视加深。但当时的长期数据匮乏，有效性也不具备说服力。2005 年新加坡眼科研究所（SERI）在美国眼科学会 Ophthalmology 杂志发表的 ATOM 1 临床研究，将阿托品滴眼液重新拉回主流视野。部分研究内容为临床入组 400 名轻中度近视（100 度至 600 度）的 6～12 岁儿童，平均分配至 1% 阿托品滴眼液组和安慰剂对照组，每晚给药一滴持续两年。结果显示，1% 阿托品滴眼液减少近视进展的程度为 77%，延缓眼轴增长的程度为 100%，差异具有统计学意义。疗效虽好，安全性上仍存在很大顾虑。此后新加坡于 2006 年、2017 年陆续开展新的 ATOM 2 与 ATOM 3 临床实验，以评估不同浓度阿托品滴眼液的疗效和安全性，其中 ATOM 2 结果显示，0.01% 阿托品滴眼液具有最佳的获益风险比。ATOM 2 文献截图同年，香港中文大学开展 LAMP 临床研究，进一步探索最优给药剂量。和新加坡采用历史数据做对照相比，香港中文大学的实验设置了严密的安慰剂组。香港方面的数据显示，相对安慰剂，0.05%、0.025% 和 0.01% 阿托品滴眼液减少近视进展的程度分别为 67%、43% 和 27%，延缓眼轴增长的程度分别为51%、29% 和 12%。均无治疗相关不良事件，耐受性良好。2017 年，在实验数据的背书下，美国眼科学会将低浓度阿托品控制近视进展的疗效证据评估为 1 级。同年，我国《儿童屈光矫正专家共识》（2017）提到，研究证实低浓度 0.01% 阿托品具有较好的近视控制效果（51% 近视控制效果）并存在较少反弹。值得注意的是，这份《共识》里也专门强调：长期使用的安全性还有待于进一步的研究。也许正是出于这一顾虑，硫酸阿托品的上市征程一直长路漫漫。从试验到院内制剂医生：谁也不想做好事还胆战心惊尽管诸多指南方案反反复复强调着减少近距离用眼、注意用眼姿势、增加户外活动，才是防控近视最重要的方法，但在具体实践里，近视率猛增依旧是一个沉重的答案。有家长反映，能借助一种外力来控制近视，既不耽误学习时间又节省精力。就性价比看，低浓度阿托品滴眼液显然备受青睐。当硫酸阿托品在中国台湾、中国香港、新加坡、印度等地开始流行时，我国大陆也开始出现代购现象。但早期代购市场鱼龙混杂，难以满足大量的患者需求，炒作到虚高的价格也让许多家长望而却步。好在，这片荒草丛生的处女地终于有「正规军」入场。2016 年，沈阳的兴齐眼药获得新加坡国立眼科独家授权，拿到硫酸阿托品滴眼液 10 年临床研究数据，宣布将布局国内市场。不久后，兴齐向药监局递交了两个阿托品新药的申请。其中一个是仿制药，适应症为散瞳及睫状肌麻痹，申报的是上市申请；另一个是 2.4 类新药，对应「含有已知活性成份的新适应症的制剂」类别，适应症为延缓儿童近视进展，申报的是临床试验。几个月后，药监局的回应是：同意兴齐开展硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的临床试验，但拒绝了 3 类仿制药的申请。理由是兴齐选用的参比制剂：中国台湾麦迪森的产品安全有效性并不充分。兴齐眼药 2019 年 7 月 4 日公告实际上，无论是新加坡研究所还是香港中文大学开展的都属于探索性临床研究，不属于严格意义上的随机双盲试验，难以达到药监局关于药品注册上市的要求。据临床试验数据平台，中国台湾、中国香港、新加坡、美国、英国、印度等地关于阿托品缓解近视的临床试验均处于筹备或进行阶段。好在，柳暗花明又一村，「院内制剂」成了这道横亘在医生和患者之间难题的解法。2019 年 1 月 28 日，辽宁省药监局批准沈阳兴齐眼科医院的硫酸阿托品滴眼液作为「医疗机构制剂」使用。2021 年 11 月 18 日，山东省眼科医院也发布消息，该院制剂 0.01% 硫酸阿托品滴眼液顺利作为「院内制剂」获批上市。图源：山东省眼科医院不过，眼科医生张铭（化名）表示，这种「特殊方式」确实有助于缓解临床需求，但为此让自己在灰色地带「裸奔」，他始终顾虑重重。张铭介绍，理论上来说，户外活动是预防近视的重要措施，而角膜塑形镜结合低浓度阿托品则是目前控制近视增长速度的「最强组合」。但在临床上，户外运动往往是医生不可控的变量，角膜塑形镜适应症也有限，这使得低浓度阿托品控制近视进展的作用显得格外重要。「近视的孩子越来越多，我们不可能放着有效手段不用。但是每一次开药都让我有些发怵。」张铭所说「发怵」背后，正是这款药物作为院内制剂存在的困境：无论临床需求多大多急，都没法规避这款眼药水的「硬伤」——它暂时还不是正式获批上市的药物。「毕竟不是完全经过我或者我们医院获得的药品，自己的掌控程度弱了很多。」湖南省人民医院眼科医师肖放（化名）表示。某电商平台的兽药阿托品界面显示依然有人自买自配药物（某电商平台截图）「临床上经常遇到家长自行配制药物的情况。」肖放非常无奈，「万一产生严重后果，我也没办法说清楚，毕竟处方都是我开的。」多家互联网医院停售兴齐：线下可凭处方购买早前，2019 年《南方日报》报道，以院内制剂形式进行网上售卖的行为值得商榷。南方日报在文中称：「院内制剂通常只能在本医疗机构内使用，要想在市场上流通，得获得国药准字文号。即便是其他医院要用，也要向当地药监部门提交调剂申请。而以网络邮寄的方式售卖院内制剂，可能涉及到法律问题。」上个月，国家卫生健康委员会发布《关于互联网诊疗监管细则（征求意见稿）公开征求意见的公告》。政府工作报告指出「要将互联网诊疗与药品销售行为进行『隔离』，防止互联网诊疗平台将诊疗行为『异化』为处方药营销工具」，意在规范化用药。图源：卫健委（参考资料 8）同期，「近视神药互联网销售」的讨论变成热议。除了兴齐眼科，山东省眼科医院平互联网平台也标识「不开具低浓度硫酸阿托品滴眼液院内制剂处方及调剂」。图源：山东省眼科医院互联网医院平台好在，根据沈阳兴齐眼科医院的通知，虽然互联网端暂停了销售，但「患者如有需要可至兴齐眼科医院实体医院处方」。毕竟，在规范用药的母题下，对很多患者来说，近视防控「一万年太久，只争朝夕」。（策划：carollero、gyouza）题图来源：视觉中国参考资料：1.Atropine for the Treatment of Childhood Myopia.2.Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2).3.Five-Year Clinical Trial on Atropine for the Treatment of Myopia 2.4.Low-Concentration Atropine for Myopia Progression (LAMP) Study.5.Atropine for the Prevention of Myopia Progression in Children: A Report by the American Academy of Ophthalmology6.中华医学会眼科学分会眼视光学组. 儿童屈光矫正专家共识（2017）[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2017,19(12): 705-710.7.宫博腾, 魏瑞华. 阿托品控制近视相关机制研究进展 [J] . 中华实验眼科杂志,2018,36 (12): 951-955. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2018.12.0118.http://www.gov.cn/zhengce/2021-11/23/content_5652654.htm