有效药物靶点！天津医科大学等发文揭示胶质母细胞瘤最新进展机制

2024-01-31

免疫疗法临床研究

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统（CNS）中最常见和致命的原发恶性肿瘤。 1月29日，天津医科大学康春生、南京医科大学张军霞共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“RUNX1/NPM1/H3K4me3 complex contributes to extracellular matrix remodeling via enhancing FOSL2 transcriptional activation in glioblastoma”的研究论文, 研究发现揭示了RUNX1在GBM发病和进展中的功能作用。机理上，通过与NPM1的相互作用，RUNX1促进染色质可及性和H3K4me3修饰，增强FOSL2对ECM相关基因的转录激活，导致GBM中ECM重塑和免疫抑制微环境的形成。抑制RUNX1介导的ECM重塑可能是逆转GBM“冷瘤”状态和增强免疫治疗对GBM抗肿瘤效应的有效药物靶点。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06481-4 研究背景 01 胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统（CNS）中最常见和致命的原发恶性肿瘤。 GBM的主要特征是对放疗和化疗的内在耐药性，以及术后复发的频繁发生。因此，传统治疗选择（包括手术切除结合放疗和/或化疗）的结果仍然不理想。由于GBM主要位于免疫特权的脑部区域，并存在着血脑屏障（BBB），因此GBM具有独特的肿瘤免疫微环境（TIME），其中涉及大量浸润的巨噬细胞/小胶质细胞和较少的抗肿瘤T细胞，使得GBM对免疫检查点治疗没有反应。因此，揭示GBM患者TIME的构成机制对于开发针对GBM的治疗方案可能非常重要。细胞外基质（ECM）重塑与胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤恶性进展和免疫逃逸有关。Runt相关转录因子1（RUNX1）是GBM间质亚型中促进肿瘤发生和侵袭的关键转录因子。然而，目前对RUNX1与ECM基因表达之间的相关性以及RUNX1对ECM基因表达的调控机制了解甚少。研究进展 02 为了阐明RUNX1在GBM恶性程度中的功能作用，研究人员使用同基因细胞系GL261和CT2A在免疫能力正常的C57BL/6小鼠中建立了一个原位GBM模型。在构建模型之前，研究人员评估了GL261和CT2A细胞中Runx1的表达情况，结果显示CT2A中的Runx1表达水平显著高于GL261。因此，研究人员在GL261细胞中过表达重组Runx1，在CT2A中下调Runx1的表达。通过对携带肿瘤的小鼠进行动物生物发光成像监测，来观察GL261或CT2A细胞颅内注射后的肿瘤生长情况。结果显示，Runx1 OE显著促进了体内的肿瘤生长，而CT2A-shRunx1植入小鼠的肿瘤生长速率明显减缓，与相应的对照小鼠相比。 Kaplan-Meier曲线分析显示，与GL261-LvRunx1或CT2A-shVector相比，接受GL261-LvVector或CT2A-shRunx1治疗的小鼠具有更长的生存时间。肿瘤的流式细胞术（FC）分析显示，Runx1 OE加速了CD4+T细胞的浸润，特别是抑制了CD8+T细胞在肿瘤微环境中的积累。然而，Runx1 KD减少了CD4+T细胞的数量，但增加了CD8+T细胞对肿瘤微环境的浸润。ELISA检测表明，Runx1水平较高的肿瘤也具有较高的GZMB浓度。GL261-LvRunx1或CT2A-shVector肿瘤中观察到CD206阳性的M2型巨噬细胞数量增加，而MHC-II表达的M1型巨噬细胞比例减少，相较于GL261-LvVector或CT2A-shRunx1肿瘤。接下来，研究人员进行了Masson染色以评估GBM肿瘤中的ECM状态。结果显示，低水平Runx1表达肿瘤之间存在边界带（白线），而在Runx1 OE肿瘤中，肿瘤-正常组织交界处的边界带消失，暗示ECM重塑可能是由Runx1在GBM肿瘤中诱导的。综上所述，这些结果表明RUNX1在ECM重塑和维持GBM免疫抑制微环境中具有重要作用。研究结果 03 综上所述，研究发现揭示了RUNX1在GBM发病和进展中的功能作用。机理上，通过与NPM1的相互作用，RUNX1促进染色质可及性和H3K4me3修饰，增强FOSL2对ECM相关基因的转录激活，导致GBM中ECM重塑和免疫抑制微环境的形成。抑制RUNX1介导的ECM重塑可能是逆转GBM“冷瘤”状态和增强免疫治疗对GBM抗肿瘤效应的有效药物靶点。参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06481-4 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情