3.45亿美元！嘉越医药将Pan-RAS分子胶授权给美国ERASCA

2024-05-18

交易

引进/卖出蛋白降解靶向嵌合体

5月17日，嘉越医药宣布，公司已与美国Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制剂JYP0015达成全球独家授权协议，ERASCA将获得JYP0015在中国内地和中国港澳之外的全球独家研究、开发和商业化的许可。根据协议条款，嘉越医药将有资格获得首付及潜在近期付款高达2000万美元，总计最高达3.45亿美元的潜在开发、商业化里程碑及全球行使权付款等，以及净销售额的分级特许权使用费。关于JYP0015根据医药魔方数据库，JYP0015可能是一款Pan-RAS分子胶；该药物已在多种临床前RAS突变的药效模型中显示出很高的抗肿瘤活性，具有很好的DMPK特性及口服生物利用度，且具有良好的安全性。目前，全球处于临床阶段的Ras分子胶仅RMC-6236一款药物；根据专利（WO2024067857A1）披露，JYP0015的药物结构及具体试验数据推测如下：关于Ras蛋白降解剂RAS位于众多细胞增长分化调控的通路上游，如MAPK、PI3K等，通过这些通路调控基因转录、蛋白翻译、钙信号传导、细胞生长增殖等关键细胞活动；这些信号的调控对于细胞正常的增殖活动具有直接影响，因此RAS功能与肿瘤的发生具有强相关性：如果RAS蛋白突变，那么无论上游EGFR是否出现突变，该细胞突变成为肿瘤细胞的可能性极高，因此RAS被认为是非常强的肿瘤驱动靶点。由于不同肿瘤的突变亚型不同，因此需要针对结合不同适应症来研发对应的RAS抑制剂。据统计，前列腺癌86%、肺腺癌 32%、结直肠癌41%由KRAS突变引起，黑色素瘤29%由NRAS突变引起；胰腺癌和结直肠癌以G12D和G12V突变为主，共同占比80%左右；肺癌以G12C突变为主，占到46%；黑色素瘤以Q61R突变为主，占到46%。RAS蛋白家族包括四种：KRAS（两种剪切体4a和4b）、HRAS、NRAS；四种RAS蛋白的主要区别在于高度可变区，翻译后修饰不同，半胱氨酸的位置和次数不同，导致脂质修饰不同，膜定位模式不同；而决定RAS处于开关状态的G domain则高度保守，四种RAS的差异极小，因此想要开发特异性针对某种RAS突变亚型的难度极高。据统计，针对RAS抑制剂的开发难点主要集中在如下几方面：近年来，以PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解剂通过靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，应用在很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点，具有选择性高、降解活性强等特点。据不完全统计，目前在研的Ras蛋白降解剂约25种，多数处于临床前的在研阶段。已进入临床阶段的代表药物包括：RMC-6236 是一种新型的口服、非共价 RASMULTI（ON）抑制剂，属于分子胶；它对典型 RAS 亚型的突变型和其它变体均具备活性、对 GTP 结合或分离状态都具有选择性。I 期临床试验研究纳入了经标准治疗后进展的患者，其中非小细胞肺癌以 KRAS 12D 和 12V 为主；胰腺癌以 KRAS 12D、12V 及 12R 为主。结果显示：（1）单药治疗非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为 38%，疾病控制率（DCR）为 85%；中位响应时间 1.4 个月，中位治疗时间为 3.1 个月，最长的 PFS 已经接近一年。（2）单药治疗胰腺癌的ORR 为 20%，DCR 为 87%；中位响应时间 1.4 个月，中位治疗时间为 3.3 个月，最长的 PFS 已经接近一年。ASP3082是安斯泰来开发的一款高选择性新型KRAS G12D降解剂，临床前数据显示其能够实现KRAS G12D蛋白的有效降解，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。在多种异种移植小鼠模型中，ASP-3082静脉给药能对KRAS G12D突变肿瘤产生抑制作用。关于嘉越医药嘉越医药致力于肿瘤、自身免疫和抗感染等领域，围绕新靶点、新作用机制布局具有全球自主知识产权的创新药。2024年，公司有1个项目在临床III期，6个项目/适应症在临床II期，多个项目/适应症处于临床I期或临床前研究阶段。参考资料1、公司官网2、人在药途、丁香园肿瘤时间3、财通证券免责声明“药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。