提前发现胆管癌：新发现的生物标志物可通过血液检测，识别更准确！

2023-06-09

临床研究

当你感到身体不适，前往医院就医，在面对医生描述自己的病情时，往往并不能有效地将有助于诊断的病情细节精准快速地告知医生，比如说不清疼痛的具体感觉，也没有留意发作的持续时间和频次等等。或者即便能准确地描述症状，症状对应的疾病却可能有多种，想要对症下药，还需要作进一步的检查，比如验个血看看是否有某些指标偏离正常范围了。这些指标就可以被视作生物标志物。生物标志物在医学诊断和疾病监测中是非常有用的工具，可以用来指示人体内发生的生理或病理状态，帮助疾病的诊断、进展预估和监测、疗效评估等等。尤其是在某些癌症的诊断上，如果有可靠的生物标志物可以指示疾病的风险或发生，患者将得到更早的治疗和护理，生存率也将大大提升。胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）就是这样一种越早诊断患者生存率越高的癌症。CCA可根据解剖位置分为肝内CCA（iCCA）、肺门部CCA（pCCA）或远端CCA（dCCA），是继肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）之后第二常见的肝癌类型，具有极高的侵略性和致命性，如果在晚期被诊断的话，五年生存率只有约8%。然而，如果在早期发现并进行手术切除肿瘤，预后要好得多，五年生存率可以达到50%。黄疸、皮肤瘙痒、疲劳和腹痛是CCA的主要症状，但这些症状在其他肝脏疾病中也很常见，这就意味着无法通过这些症状来判断患者究竟是患有CCA还是存在其他肝脏问题。另一方面，全球肝癌患者的数量呈上升态势。尤其是随着非酒精性脂肪性肝病人群数量的增加，面临肝癌风险的人群也在扩大——将近有一亿人属于CCA的高风险人群，而如此高的数字意味着大规模应用某些影像学检查是不可能的。目前，生物标志物癌抗原19-9（CA19-9）是用于检测CCA的常用生物标志物。然而，这一标志物也用于诊断其他类型的肝脏疾病，甚至其他类型的癌症。CA19-9阳性并不一定意味着一个人患有CCA，还需要进行MRI或 CT扫描等影像学检查或是侵入性的活检加以确认，这不仅占用医疗资源，还可能延误诊断和治疗。近日，南卡罗来纳医科大学的研究团队发现了一种iCCA特异性的血清生物标志物，可有助于加快诊断速度。该团队由蛋白质组生物标志物智能国家主席Anand Mehta博士和Mehta实验室的Shaaron Ochoa-Rios博士领导。研究成果以“Analysis of N-linked Glycan Alterations in Tissue and Serum Reveals Promising Biomarkers for Intrahepatic Cholangiocarcinoma”为题发表于Cancer Research Communications。图1 研究成果（图源：[1]）蛋白质或脂质在酶的控制下附加上糖类的过程称为糖基化。糖基化是最常见的翻译后修饰之一，可影响细胞间通讯、蛋白质折叠和受体信号转导等功能。在许多癌症中，都报道了糖基化的失调，尤其是N-糖基化（即糖链与肽链中的天冬酰胺残基相连）的改变，上文提到的CA19-9就是一类N-糖基化抗原。研究人员使用MALDI-IMS方法原位考察了iCCA患者、HCC患者和其他良性慢性肝病患者的肝组织。结果发现，双触角（m/z 1809.646）和二等分（m/z 2012.717）岩藻糖基化 N糖主要在 iCCA 组织、特别是肿瘤区域中表达；复杂的高度分支化的 N糖主要在HCC组织中高表达；高甘露糖N糖没有显示出对iCCA或HCC组织的明确组织学定位。图2双触角和二等分岩藻糖基化在iCCA肿瘤中高度表达（图源：[1]）为了确定上述发现的N糖变化能否在更大的组织样本中观察到，研究人员随后考察了包含HCC组织、iCCA组织、转移性 HCC组织、透明细胞癌囊肿组织、肝囊肿组织、肝硬化和发育不良结节组织、肝炎感染组织、邻近正常组织和独立正常组织等组织的组织微阵列（tissue microarray，TMA）中的N糖变化，并得到了相似的结果，即iCCA 组织中二等分的岩藻糖基化N糖显著增加。研究人员随后在血清中观察到了与组织中相似的变化趋势，其中共有12种N糖在血清和组织中遵循相同的趋势（上调或下调），并具有显著的P值。为了找到其中能够区分iCCA患者和非iCCA患者的特定N糖，研究人员对数据进行了优化，并确定二等份岩藻糖基化的N糖和核心N糖结构可做为区分iCCA和非iCCA患者的有效策略，且这些关键的N糖所提供的信息与CA19-9无关，即如果将这些N糖作为生物标志物，可提高临床的诊断能力。Mehta博士表示：“我们相信我们已经发现了一种新型的CCA血清生物标志物。它的性能远超当前使用的生物标志物。”虽然目前尚不清楚为什么会发生这些N糖的变化，但它们似乎始终发生在患有CCA的组织中，而在健康组织或其他类型肝癌的组织中不存在。而血清样本与组织样本的相似变化趋势表明，通过这些N糖，无需侵入性组织活检就可检测CCA。不过，离这种新的生物标志物进入临床使用还需要一段时间，Mehta和Ochoa-Rios计划继续研究哪些蛋白质与这些N糖变化相关以及背后的机制是什么。N糖附着在蛋白质上，Mehta博士解释道，“因此，同时知道是什么蛋白质的糖基化发生了变化，才是更好的生物标志物。”图3 Anand Mehta和Shaaron Ochoa-Rios（图源：[2]）责编|风立宵校对|风立宵End参考资料：[1]Ochoa-Rios S, Blaschke CRK, Wang M, et al. Analysis of n-linked glycan alterations in tissue and serum reveals promising biomarkers for intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Res Commun (2023) 3(3):383–94. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0422 [2]https://web.musc.edu/about/news-center/2023/06/05/cancer-biomarker 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。往期精选围观 ‍把病毒困在“陷阱”里！海德堡大学探明病毒渗透最后一步，或将带来预防新手段！热文基因振荡器：在两种衰老模式间来回切换，细胞寿命延长了82%！热文用超声波突破皮肤屏障！MIT科学家为皮肤给药提供可穿戴解决方案热文新发现：加速癌症发展的染色体外DNA，甚至出现在癌症之前，推动组织癌变！热文在基因组中“跳来跳去”的转座子，有望成为免疫疗法抗击肿瘤的新靶点！点击“阅读原文”，了解更多~