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北京大学
詹启敏院士团队发文:揭秘
恶性肿瘤
治疗新机制
2023-10-18
·
生物制品圈
导读:
食管鳞状细胞癌(ESCC)
是我国常见的
食管肿瘤
类型。部分探索了
ESCC
中信号蛋白的激活和相关分子机制,损害了
ESCC
治疗中靶向治疗的抗
肿瘤
效率。
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)释放的C-C基序趋化因子22(CCL22)可激活
肿瘤
内
局灶性粘附激酶(FAK)
,从而促进ESCC的进展。10月15日,
北京大学
詹启敏院士团队在期刊《MedComm》发表研究论文“Co-targeting
FAK
and Gli1 inhibits the tumor-associated macrophages-released CCL22-mediated esophageal squamous cell carcinoma malignancy”,研究建立了
FAK
与HH通路的沟通,并提供了独立于平滑的Gli1激活相关的新机制以及抗ESCC联合治疗的基本原理。https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/mco2.381研究背景 01 食道癌(EC)对人类健康构成了巨大威胁。
食管鳞状细胞癌(ESCC)
占全球
EC
病例的90%,在中国的患病率很高,许多
ESCC
病例需要广泛的治疗,如手术,化疗和放化疗。如今,靶向和免疫肿瘤学治疗对
ESCC
显示出潜在的早期影响。一些大型测序和多平台研究评估了
ESCC
的表观遗传学、转录组学和突变模式。
肿瘤
微环境(TME)激活
肿瘤
内信号分子是导致ESCC恶性肿瘤的主要机制。以前的研究表明,
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)释放的C-C基序趋化因子22(CCL22)刺激其受体C-C趋化因子受体4型(CCR4)在
ESCC
细胞中的活性,随后激活
肿瘤
内
粘附激酶(FAK)
/AKT轴以诱导
ESCC
的恶性进展。
FAK
在从细胞外基质成分和/或TME到细胞内
肿瘤
促进途径的信号翻译中起作用,
FAK
可能在介导TME诱导的
肿瘤
内信号通路激活中起关键作用。重要的是,
FAK
通过激活转录因子,然后诱导下游促瘤分子和TME教育因子的表达或分泌来介导
肿瘤
免疫微环境和
肿瘤
细胞的复杂作用。总的来说,选择
FAK
作为有效靶点对于联合治疗至关重要,特别是如果
肿瘤
细胞依赖于TME环境中的细胞间信号传导。多个信号通路通常由
肿瘤
细胞与其周围TME之间的相互作用操纵,以控制
肿瘤
恶性进展过程中的几个步骤,但它们如何相互合作以控制相关的生物学行为以及这些信号传导相互作用是否可以靶向仍然知之甚少。HH信号在
肿瘤
细胞中过度激活,并与
肿瘤
发生相关。分泌的HH介导G偶联受体样信号换能器平滑(SMO)以激活Gli,然后进行核易位和刺激
肿瘤
促进基因转录。
Gli1
可以被几种独立于典型HH信号传导的细胞内信号蛋白激活,这表明
Gli1
可能是联合治疗的绝佳候选者。重要的是,根据以前的研究,
Gli1
与
ESCC
的
恶性肿瘤
密切相关。对
ESCC
中Gli1调节机制的更全面理解可能对
ESCC
靶向治疗有益。尽管
FAK
和
Gli1
都是开发抗
肿瘤
药物的关键靶点,但尚未探索ESCC中
肿瘤
内
FAK
和HH/
Gli1
通路之间的相关性,特别是在TME存在的情况下。研究进展 02 本研究,我们证明了TAM(
CCL22
阳性TAMs)高度分泌的
CCL22
通过促进瘤内
胶质瘤
相关癌基因1(
Gli1
)的转录活性来诱导ESCC细胞干性和侵袭,
Gli1
是HH通路的下游效应子。在机制上,
FAK
活化的蛋白激酶B(AKT)在其Ser112 / Thr115 / Ser116位点介导
Gli1
磷酸化,并从融合同系物的抑制因子(
Gli1
的内源性抑制剂)中释放
Gli1
,以激活下游干性相关因子,例如SRY盒转录因子2(SOX2),Nanog同源盒(Nanog)或POU 5类同源盒(OCT4)。此外,在异种移植模型和体外测定中,
FAK
抑制剂VS-4718抑制
FAK
活性增强了HH抑制剂GDC-0449的抗
肿瘤
作用。临床上,CCL22/
Gli1
轴用于评估
ESCC
预后。总体而言,我们的研究建立了
FAK
与HH通路的沟通,并提供了独立于平滑的Gli1激活相关的新机制以及抗
ESCC
联合治疗的基本原理。研究结论 03 综上所述,本工作确定
Gli1
是
CCL22
/
FAK
/
AKT
轴的底物,其提供了由TAMs衍生趋化因子刺激的
SMO
非依赖性
Gli1
激活机制。我们的结果还表明,与单一疗法相比,针对
FAK
和HH途径的抑制剂组合在有或没有TAM的情况下有效抑制了
ESCC
。重要的是,基质CCL22与临床
ESCC
样本中的
肿瘤
内Gli1相关,这表明靶向
FAK
和HH通路的联合治疗可有效治疗
ESCC
,特别是在TME的背景下(图7)。模式图。提出的C-C基序趋化因子22(CCL22)介导
肿瘤
细胞中
局灶性粘附激酶(FAK)
和
胶质瘤
相关癌基因1(Gli1)之间的串扰。
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)释放的
CCL22
激活
肿瘤
内
CCR4
/
FAK
/AKT轴,诱导Gli1 Ser112/Thr115/Ser116位点磷酸化,促进融合同系物抑制因子(SuFu)释放
Gli1
增强
Gli1
活性,进而诱导
肿瘤
细胞的干性和转移性。
FAK
抑制剂-VS-4718增强了HH抑制剂GDC-0449在体外和体内的抗
肿瘤
作用。参考资料:https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/mco2.381近期直播推荐识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
北京大学
适应症
肿瘤
食管鳞状细胞癌
食管癌
[+2]
靶点
FAK
GLI1
CCL22
[+3]
药物
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