新联动范式：首款PD-L1xLILR2双抗

2023-11-02

临床3期临床申请临床1期

近期（10月30日），SparX Biopharmaceutical公司宣布，该公司的PD-L1xLILR2双抗SPX-303的新药临床申请(IND)已获得FDA批准，而这是第一款被批准用于临床的LILR2双抗。LILR2这一靶点虽然是个相对冷门的先天免疫靶点，但近年来一系列的研究将PD-1/PD-L1轴与之联系在一起，几家大药厂对此抛出了橄榄枝。PD-1/L1+LILR2从表面上来看LILR2（又称ILT4）本身的主要作用是主要是调节过度活跃的先天免疫反应，主要表达于髓样细胞。而在肿瘤中，肿瘤衍生的LILR2能够诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的浸润和M2样极化，并通过与肿瘤微环境(TME)相关配体(包括HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d)的相互作用在骨髓细胞中诱导耐受性表型，从而抑制T细胞活化并促进肿瘤免疫逃避，特别是介导肺癌中的免疫逃逸。默沙东是PD-1+LILR2联用的早期开拓者，他们为LILR2单抗的开发方式开拓了思路，目前已经在国内和国外获批临床。根据早期的临床研究数据，默沙东的研究人员认为：MK-4830是可能克服肿瘤微环境中一些髓样区室驱动的耐药机制以增强溶细胞性T细胞反应和PD-1阻断。这可能通过协同机制发生，其中MK-4830阻断HLA-G与LILR2的结合，然后LILR2将单核细胞复极为去抑制表型，允许T细胞进入肿瘤微环境，并允许K药激活T细胞以杀死肿瘤细胞。图：MK-4830的作用机制有趣的是，采用K药+LILR2的组合也不止是默沙东自己，还有多家企业也采取了相同的方式。以明生物 IO-108不仅仅找了默沙东的K药一起做临床，还拉上了合作伙伴再生元的L药（Libtayo商品名）Cemiplimab，最后的分组则是单药IO-108，IO-108+K药，IO-108+L药三组X IO-108的两种剂量组。猜测这样做的原因一方面是对比哪个PD-1抗体效果更好，另外一方面因为L药本身没有先发优势，销售额在PD-1/L1抗体中都是相当低的。而面对势不可挡的K药，即使要冒着被百时美施贵宝收取专利费分一杯羹，再生元/赛诺菲都需要将其他药物与L药的战车绑定，才能构建出管线基石。2023年需要向BMS上交分销费？2024-2026年也要？那么就将眼光放在2026年以后。而事实上， L药的疗效和潜力完全不差。2021年，Cemiplimab是第一个在3期试验中证明与化疗相比生存期显著改善的PD-1抑制剂，除开对手K药的商业化做得太好，太逆天以外，潜力相当可期。图：IO-108的作用机制总结总的来看，去靶向LILR2的策略，其实就有点类似于一个新版本CD47，不仅对改善巨噬细胞表型有一定作用，还能恢复一部分T细胞功能，通过这种形式联动将LILR2与PD-1联系在一起能够做到多面覆盖。因此越来越多的双抗投入研发，或许将不再奇怪。参考来源：SparX Biopharmaceutical官网DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS2672Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_supplLillian L. Siu, Ding Wang, John Hilton, Ravit Geva, Drew Rasco, Ruth Perets, Anson K. Abraham, Douglas C. Wilson, Julia F. Markensohn, Jared Lunceford, Leah Suttner, Shabana Siddiqi, Rachel A. Altura, Corinne Maurice-Dror; First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 1 January 2022; 28 (1): 57–70. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1158/1078-0432.CCR-21-2160https://www.ngmbio.com/wp-content/uploads/2022/12/NGM707-ESMO-I-O-Poster-2022_vF.pdf以明生物官网及其出版物

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