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Blood:王兰团队揭示骨髓微环境中
ID1
调控
急性髓系白血病
起始与进展的新机制
2023-06-25
·
生物谷
临床1期
临床结果
综上所述,该研究揭示了骨髓微环境中
ID1
通过促进
ANGPTL7
的表达调控
白血病
的发生发展,也揭示了AML细胞通过分泌
BMP6
促进骨髓微环境中
ID1
的表达。
急性髓系白血病(AML)
是一种起源于造血干/祖细胞的恶性疾病,其特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。
AML
作为最常见的成人
白血病
,其高度的异质性影响疾病预后与转归。
目前,
AML
的诊疗随着药物和方法的不断更新已取得很大进步,但仍有50%的
AML
患者总生存时间不超过4年,
AML
细胞的异质性也导致50%的患者出现复发,因此我们急需提高对
AML
发生机制的认识并开发新的治疗方法。
2023年6月15日,中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在 Blood 期刊发表了题为:The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment 的研究论文。
该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子
ID1
对
急性髓系白血病(AML)
起始与进展的关键作用,为
急性髓系白血病(AML)
治疗提供新的思路和策略。
Preview
来源: 生物谷
AML
的发生发展往往伴随基因的异常表达,该研究团队前期的成果显示
ID1
是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因,在
白血病
细胞中显著高表达。
白血病
细胞中
ID1
与
AKT1
发生直接相互作用促进
AKT1
的磷酸化,进而加速AML1-ETO驱动
白血病
的起始与进展。
ID1
在模拟儿童
白血病
的
MLL-AF9
驱动的
白血病
胎肝移植小鼠模型和模拟成人
白血病
的
MLL-AF9
驱动的
白血病
骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。
ID1
促进儿童MLL-
AF9
驱动
白血病
干细胞的自我更新,而抑制成人
MLL-AF9
驱动
白血病
的发生。
在这项研究中,研究团队发现
ID1
在
AML
患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达,这种高表达在AML1-ETO和MLL-
AF9
融合蛋白相关的
白血病
中更为显著。
为了研究AML骨髓微环境中
ID1
表达升高的原因,研究团队进行
ChIP
-seq分析发现,致病融合蛋白
AML1
-ETO和
MLL-AF9
直接结合于
BMP6
的启动子区域。研究人员在AML细胞中敲低
BMP6
,随后将这些细胞与基质细胞进行共培养,实验结果表明AML细胞中
BMP6
的低表达显著降低与之共培养的基质细胞中
ID1
的表达,这提示AML细胞通过分泌
BMP6
促进基质细胞中
ID1
的表达。研究团队通过小鼠移植实验发现,在Id1缺失受体中,AML1-ETO9a和
MLL-AF9
诱导的AML起始与进展显著延缓,
白血病
干细胞的自我更新能力显著抑制。研究人员通过体外共培养实验发现,骨髓基质细胞中
ID1
缺失能显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。
机制上,研究团队通过对AML受体小鼠的骨髓液进行定量蛋白组学分析发现,骨髓微环境中
Id1
调控分泌型糖蛋白
Angptl7
表达加速
白血病
的发生发展。研究团队发现
ANGPTL7
能促进
白血病
干细胞的自我更新。通过向体外共培养系统中添加
ANGPTL7
重组蛋白,研究团队发现
ID1
缺失所引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转。通过向AML受体骨髓腔输注
Angptl7
重组蛋白,研究团队发现
Id1
缺失所引起的
AML受体白血病
干细胞减少和生存期延缓现象明显逆转。
为了进一步研究
ID1
如何调控
ANGPTL7
的表达,研究团队通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现
ID1
羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。
RNF4
是
SP1
的
E3泛素连接酶
,
ID1
与
RNF4
相互作用显著抑制
RNF4
对
SP1
的泛素化修饰从而维持了
SP1
蛋白水平。
SP1
是
ANGPTL7
的转录因子,因此AML骨髓微环境中
ID1
通过抑制
RNF4
-
SP1
相互作用促进了
ANGPTL7
的表达,从而影响AML的发生发展。
Preview
来源: 生物谷
骨髓微环境中
ID1
调控
AML
的分子机制示意图
综上所述,该研究揭示了骨髓微环境中
ID1
通过促进
ANGPTL7
的表达调控
白血病
的发生发展,也揭示了AML细胞通过分泌
BMP6
促进骨髓微环境中
ID1
的表达。这条骨髓微环境和
AML
细胞相互影响的环路可能对临床
AML
治疗具有指导意义。
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机构
-
适应症
成人急性髓性白血病
白血病
急性髓性白血病
靶点
ID1
ANGPTL7
BMP6
[+6]
药物
异丙铂
标准版
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