免疫治疗的“尖兵”：multipronged T细胞

2023-08-03

AACR会议免疫疗法细胞疗法临床结果

T细胞是免疫治疗的主要效应细胞之一。表达单一特异性TCR的T细胞识别一种病原抗原，杀伤一类恶变细胞，算是合格的效应细胞；而识别病原细胞上多个抗原肽的multipronged T细胞，是其中的“尖兵”，尤其应对易发生逃逸的肿瘤细胞等。Cell 2023寻找multipronged T细胞人白细胞抗原I类（HLA-I）呈递短肽，在细胞表面展示蛋白质组，被CTL表面TCR识别。CTL区分健康细胞蛋白质组和癌细胞蛋白质组，进而选择性消灭癌变细胞。分析和研究抗癌治疗成功的患者，可能会招到治疗成功的奥秘。卡迪夫大学医学院多个研究组开展了一项研究，寻找可以成功进行抗癌治疗T细胞。（Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy，Cell 186, 1–17, August 3, 2023）。使用TILs（tumor-infiltrating lymphocytes）进行研究，显然是比较直接有效的方法。（AACR2023：TILs技术各显神通；TILs治疗实体瘤：PFS显著优于Ipilimumab）。研究者选择临床研究（NCT00937625：T-cell Based Immunotherapy for of Melanoma，又名MM0909）成功诱导HLAA*02:01+IV期恶性黑色素瘤持续完全缓解的TILs输注产品（MM909.24）。研究方法位点扫描组合肽库（Positional scanning combinatorial peptide library，PS-CPL）筛选，结合蛋白质组学数据库，搜索算法和验证性识别实验，以开发一个平台（CANTiGEN），用于发现特异性未知的癌症反应性T细胞（所谓的“孤儿”T细胞克隆）。成功治疗患者的MM909.24识别：Melan A的EAAGIGILTV肽、tetherin的LLLGIGILVL、IMP2的NLSALGIFST，因而这些T细胞就是 multipronged T细胞。用所有三个表位制成的HLA A * 02：01四聚体染色的MEL8 T细胞克隆（multipronged T细胞）。用三种抗原的四聚体对用于治疗患者 MM909.24 的 TIL 产品进行染色表明，患者分别输注了超过 9.7*10^9、4.7 *10^9 和 9.6 *10^9 Melan A、BST2 和 IMP2 反应性 T 细胞。multipronged T细胞的抗肿瘤优势TIL 输注产品（MM909.24）中的其他几种 T 细胞克隆也可以对所有三种抗原产生反应。而之前用于 TCR-T TCR-T 过继细胞治疗的效果良好的 DMF4 TCR 只对Melan A有反应。简评：作为T细胞治疗的两个重要手段：TILs和TCR-T。TILs有几率包含多反应性的multipronged T细胞，而TCR-T在进行TCR改造后，通常只是对单一抗原具有反应性。和单特异性的T细胞疗法相比，多反应性的multipronged T细胞，具有多重优势。例如1. 克服针对单一肿瘤抗原的免疫逃逸；2. 增加免疫识别的特异性，增加安全性 3. 广泛的杀伤活性。不局限于识别3种TAA，而是对HLA A * 02肿瘤具有广泛的杀伤活性即使肿瘤细胞不表达Melan A抗原，MM909.24依旧对这些HLA A * 02+肿瘤细胞具有杀伤活性。multipronged T细胞安全性multipronged T细胞具有强大而广泛的肿瘤杀伤活性，使其TCR非常有吸引力地用于癌症免疫治疗。BST2和/或IMP2许多癌症中表达，一些健康组织也会表达，是否会存在肿瘤外副作用是一个考量点。成功治疗患者MM909.24的TIL中分离的MEL8克隆，在完全缓解后很长一段时间内仍存在于患者的血液中，且没有引起治疗相关病理改变，表明这种活化的T细胞克隆型在体内是安全的。进一步的研究显示MM909.24的TIL中分离的T细胞克隆不与健康捐献者的HLA A * 02+细胞反应。简评：具有广泛杀伤活性，又不伤害健康细胞，精准选择multipronged T细胞进行免疫治疗，是一个不错的方向。参考资料Rossjohn, J., Gras, S., Miles, J.J., Turner, S.J., Godfrey, D.I., and McCluskey, J. (2015). T cell antigen receptor recognition of antigen-presenting molecules. Annu. Rev. Immunol. 33, 169–200Andersen, R., Donia, M., Ellebaek, E., Borch, T.H., Kongsted, P., Iversen, T.Z., Holmich, L.R., Hendel, H.W., Met, O., Andersen, M.H., et al. (2016). Long-lasting complete responses in patients with metastatic melanoma after adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and an attenuated IL2 Regimen. Clin. Cancer Res. 22, 3734–3745Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy，Cell 186, 1–17, August 3, 2023本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ ·········点亮在看，传递信息♥