BST2

IL-27是IL-6家族的成员，在结构上与 IL-12 和 IL-6家族相关。其受体IL-27R通过JAK/STAT信号通路传导。IL-6家族6个促癌成员IL-27R由IL-27Rα和gp130链构成，其中gp130还是IL-35、IL-6、IL-11等细胞因子受体的重要组成部分。此外，gp130和IL-27Rα可以在包括NIH3T3细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、DC、单核细胞、肥大细胞、内皮细胞和脂肪细胞等细胞中表达。健康人体中，IL-27可由DC、巨噬细胞和单核细胞等APC通过TLR和IFN-γ依赖的方式产生。IL-27在肿瘤、自免和肥胖炎症作用中均表现出多效性。抗肿瘤已报道的作用机制包括：抑制肿瘤作用促进肿瘤作用诱导产生IFN-γ，提高肿瘤特异性CD8+ T细胞的存活率和分化能力激活NFIL3和T-bet来诱导TIM-3表达激活T细胞和NK细胞介导的肿瘤免疫反应激活STAT1，驱动Treg表达CD39，从而发挥Treg促瘤作用促进造血干细胞扩增和分化为M1表型髓系祖细胞激活STAT1，介导PD-L1表达介导CD8+ T细胞免疫反应诱导癌变B细胞凋亡激活NK细胞，通过Fas/FasL依赖诱导肿瘤细胞凋亡与多肌胞嘧啶结合，通过增强TLR3表达诱导肿瘤细胞凋亡通过诱导产生CXCL10和IFN-γ诱导的单核因子，抑制肿瘤组织新生血管形成。通过下调促血管生成相关基因(如VEGFR1、PTGS1、COx-1和FGFR3)和上调抗血管生成相关基因(如IP-10和TIP3)，阻碍肿瘤新血管生成。IL-27被用来预测乳腺癌生存、免疫检查点表达、免疫细胞浸润。联合PD-1/PD-L1、IDO阻断剂可能是更好的策略。J Immunother Cancer. 2023;11(11):e007530. 抑肥胖理论上，IL-27/IL-27Rα信号能够抵御肥胖和胰岛素抵抗的发展，促进产热和能量消耗。但实际上，IL-27在调节脂肪细胞内炎症反应方面具有双重作用。在体外细胞实验中检测到，在TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌IL-27。Acta Physiologica Sinica已知机制包括：抑制肥胖发展促进肥胖发展通过WSX-1信号特异性调控小鼠内脏脂肪组织内Treg数量，进而抑制肥胖的发展。在没有炎症因子干预的情况下，IL-27 刺 激 前 脂 肪 细 胞 后， 可 通 过 激 活ERK和JNK/STAT3途径降低MCP-1、IL-6、TNF-α和COX-2经典炎症基因mRNA的表达，抑制炎症反应。当肥胖已诱发炎症时，IL-27会加重脂肪组织内炎症的进展。在HFD喂养的 IL-27Rα敲除小鼠模型中，脂肪组织中IL-6、TNF-α增加，巨噬细胞浸润增加。直接作用于脂肪细胞，通过p38MAPK/PGC-1α 信号通路诱导产热效应子 UCP1 的表达，促进产热，进而调节肥胖。在体外细胞实验中检测到，在 TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌 IL-27。体外实验中，在培养基中加入TNF-α后，IL-27能与TNF-α协同作用，显著增加MCP-1、IL-6、COX-2和TNF-α的表达。同时，成人和儿童的IL-27作用也有差异。有研究显示，成人血清IL-27水平会随着肥胖程度的加重而降低，且在减肥成功后 IL-27 的水平恢复正常。但肥胖儿童血浆中则观察到IL-27水平升高。抗自免以类风湿关节炎(RA)为例：抑制促炎因子分泌致病作用在RA发病早期，IL-27可能通过抑制IL-17和IL-6的分泌，延缓RA的进程。可通过诱导FLS表达粘附分子及释放炎症趋化因子加重RA。可通过与IL-6竞争二者共同的受体亚基gp130而自然拮抗IL-6激活mTOR信号通路，导致外周血中B细胞的失调及功能异常。在RA滑膜中， IL-27能抑制TNF-α或者IL-17A刺激下的FLS产生IL-6。能抑制初始CD4+ T细胞分化为Th17细胞，并通过STAT1依赖性途径抑制Th17细胞的发育，进而减少IL-17的产生。抑制TNF-α诱导产生CCL20，间接阻碍包括Th17细胞在内的CCR6+细胞群的募集，从而减少IL-17分泌。肠道驻留的Treg细胞还会在肠道炎症期间产生IL-27，以限制潜在Th17的分化，从而抑制对肠道细菌的促炎作用，并减轻了自身免疫和自体炎症条件下的肠道损伤。值得注意的是，IL-27和IL-10由不同的Treg细胞组产生。IL-27作为Treg细胞来源的肠道Th17反应抑制因子的具体机制尚不明确，可能是通过STAT1和STAT3受体发出信号。Nat Immunol抗病毒IL-27 可以在PBMC、CD4+ T细胞、MDM及DC等不同免疫细胞中阻碍HIV病毒的复制，其作用机制可能包括：通过激活 CD4+ T细胞中的抗病毒蛋白基因；调节Th1/Th2比率；诱导MDM中 IFIG表达；上调巨噬细胞中的免疫限制因子APOBEC3G及BST-2；下调宿主因子 SPTBN1 及抑制 YB-1 的乙酰化发挥其抑制作用，等等。小结目前进展最快的IL-27单抗应该是Surface的SRF388Coherus的casdozokitug，均已进入2期临床。2024年1月，Coherus在公布了casdozokitug联合疗法治疗局部晚期或转移性肝细胞癌的2期数据，ORR为38%(n=29)，其中3例患者实现完全缓解。本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····

这项首次表明，单个TCR可以识别多个TAA，这一点特别有用，因为能够识别多个TAA具有累加效应，并可能限制肿瘤免疫逃逸。因此，这一发现具有重要的转化意义，可用于开发新的TCR-T细胞疗法。 T细胞免疫疗法已经彻底改变了许多类型癌症的治疗。然而，其中一些疗法的确切机制我们尚不清楚。 2023年7月，英国卡迪夫大学医学院的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy 的研究论文【1】。 该研究在一名成功接受免疫治疗的黑色素瘤患者体内发现了一种“超级”杀伤性T细胞。这种占主导地位的、成功的杀伤性T细胞能够“多管齐下”地同时识别多种肿瘤相关抗原（TAA），而在此之前，科学家们一直认为单个杀伤性T细胞只能识别一种抗原靶标。这种超级T细胞有望为治愈癌症指明新道路。 近日，CAR-T细胞疗法先驱、宾夕法尼亚大学的 Carl June 教授在 Cell Research 期刊发表了题为：Swiss army knife T cell: one T cell many tumor targets 的文章【2】，介绍并点评了上述研究。 肿瘤细胞通常具有突变的蛋白质（新抗原）或异常表达的蛋白质（肿瘤相关抗原）。抗原呈递，是指抗原被抗原呈递细胞摄取并被消化成免疫原性肽，以肽-HLA复合物的形式呈现于呈递细胞表面，被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表面的T细胞受体（TCR）识别，监视来自细胞内的病原体、新抗原或肿瘤相关抗原产生的异常肽。 每个T细胞克隆都有一个独特的T细胞受体（TCR），可以识别独特的肽-HLA复合物。在成年人中，估计有数亿个独特的T细胞克隆在体内循环。TC的这种令人难以置信的多样性使T细胞能够识别大量的肽-HLA复合物。杀伤性或细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可以通过其TCR识别靶细胞。这种相互作用通常会导致靶细胞凋亡。 图a：抗原呈递概述，蛋白质（抗原）被蛋白酶体降解成小肽，然后被装载到HLA中.一旦装载，HLA就可以离开内质网并呈现在细胞表面 图b：CTL细胞通过TCR识别来自异常蛋白的肽，从而杀死靶标细胞 在某些实体瘤中，肿瘤微环境中存在着T细胞。其中一些T细胞具有识别新抗原或肿瘤相关抗原的TCR。这些肿瘤特异性T细胞通常数量较少和/或被免疫抑制性的肿瘤微环境所抑制。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗是一种免疫治疗形式，从肿瘤中分离出免疫细胞，然后在体外激活和扩增。扩增后，这些细胞被输回患者体内，在那里它们发现并杀死肿瘤细胞。 图c：TIL疗法概述 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在一些癌症患者中显示出有希望的结果，相关临床试验正在进行中。表征TIL识别的抗原，特别是那些治疗后经历持久缓解的患者，可能有助于TIL疗法的进一步发展。 在这项发表于 Cell 的研究中，Andrew Sewell 团队研究了一名曾经的IV期黑色素瘤患者，标记为MM909.24，该患者该患者成功接受了TIL免疫疗法，并在此后10年内保持无癌状态。 该患者50%的TIL扩增细胞能够在体外破坏其黑色素瘤细胞系。这些T细胞也能够以TCR-HLA依赖的方式识别和杀死其他黑色素瘤细胞系。从他的TIL细胞中分离到1个T细胞克隆——MEL8 T细胞。MEL8 T细胞能够以TCR-HLA依赖的方式杀死黑色素瘤和非黑色素瘤癌细胞。有趣的是，MEL8 TCR识别一种来自Melan A蛋白的肽，该蛋白在皮肤黑色素瘤中广泛表达。其抗肿瘤活性的广度令人惊讶，因为非黑色素瘤细胞系不表达Melan A蛋白。当黑色素瘤细胞系中的Melan A基因被敲除时，MEL8 T细胞仍然能够杀死它们。总之，这些实验表明MEL8 TCR也识别额外的肿瘤相关抗原（TAA）。 为了确定MEL8 TCR还能识别哪些肽，研究团队建立了一个人类TAA肽的数据库。使用该数据库，MEL8 TCR识别了前10个预测肽中的3个，这些肽来自3个不同的TAA：Melan A、BST2和IMP2。 虽然以前已经证明了TCR的交叉反应性，但从未在不同的TAA中显示过。当所有三种TAA肽均存在时，它们对MEL8 T细胞活化具有累加效应。最重要的是，当Melan A和BST2基因被敲除，只留下IMP2时，MEL8 T细胞仍然能够杀死肿瘤细胞。这一点尤其重要，因为抗原丢失是癌细胞使用的一种常见的免疫逃逸策略。 图d：MEL8 T细胞表达的一个TCR，可以识别来自3种不同TAA的3种肽，增强T细胞识别和对肿瘤细胞的杀伤 为了测试一般人群是否具有能够识别多种TAA的T细胞克隆，研究团队从健康个体中分离出免疫细胞。然后用每次只装载一种TAA肽的HLA刺激T细胞，持续4周。这些受刺激的T细胞能够与所有三种TAA结合，尽管只受到一种TAA的刺激，这表明大多数人都有能力针对多个TAA发起免疫反应。 肿瘤相关抗原（TAA）并非突变蛋白，其蛋白质序列正常，只是表达水平异常。这意味着TAA在肿瘤细胞中高表达，但在正常细胞中也可以低表达。这就提出了一个问题，即靶向TAA是否是一个好的策略，因为存在潜在脱靶效应，正常的健康细胞也可以被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀死。 在这项研究中，这名MM909.24患者输注了数十亿个含有MEL8 T细胞的TIL细胞。他即使在完全缓解后，MEL8 T细胞仍存在于血液中，但没有报告组织损伤的病理迹象。这可能表明靶向多个TAA是安全的，但这一点需要更多的研究和更大的患者样本。 这项首次表明，单个TCR可以识别多个TAA，这一点特别有用，因为能够识别多个TAA具有累加效应，并可能限制肿瘤免疫逃逸。因此，这一发现具有重要的转化意义，可用于开发新的TCR-T细胞疗法。

11月22-23日·上海建工浦江皇冠假日酒店▲2023第五届生物工艺产业年度峰会：CMC工艺人的年度盛会，详情扫码上方二维码立即报名，提交报名后即可获取细胞治疗2023文献精选资料表↑↑↑近年来，细胞治疗行业的稳步增长已是有目共睹，行业2019-2021年全球销售额复合增长率约53%，并且未来仍将持续提升。不过，随着已有产品商业化推进，其有效性、安全性、可及性方面的问题也逐渐暴露，与此同时，内卷加剧的赛道逼迫创新药企加速研发差异化产品，企业仍需进一步提高优化生产工艺，进一步研发新产品。另外，细胞疗法的研究开发流程具有较高的壁垒，且目前行业内科学研究产业转化率相对较低，不少早期研究具有极大的参考价值，距离产品开发仍有很长的路要走。在众多繁杂的文献中，组委会一批整理出2023年初至今细胞治疗行业的优秀文献，方便读者提取信息或进一步查阅。1. 2023年8月10日，中山大学黄曦团队在Molecular Cancer上发表了一篇题为“Target delivery of a PD-1-TREM2 scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in colorectal cancer”的研究性论文，研究团队用自分泌的PD-1-TREM2单链可变片段(scFv)构建了针对结直肠癌(CRC)特异性抗原的癌胚抗原(CEA)特异性CAR-T细胞，使其靶向靶向PD-1/PD-L1通路、MDSCs和TAMs。在皮下CRC小鼠模型中的研究结果显示，PD-1-TREM2 scFv自分泌CAR-T细胞可高效消除肿瘤，并且CAR-T细胞分泌的PD-1-TREM2 scFv具有较长半衰期，仍定位于肿瘤内。2. 2023年7月25日，Cytotherapy上发表了一篇题为“Challenges in αCD38-chimeric antigen receptor (CAR)-expressing natural killer (NK) cell-based immunotherapy in multiple myeloma: Harnessing the CD38dim phenotype of cytokine-stimulated NK cells as a strategy to prevent fratricide”的研究性论文，研究团队通过长时间细胞因子刺激原代NK细胞，并且使用逆转录病毒将αCD38 CAR转染至NK92细胞，这种亲和力优化的第二代CAR构建体可以靶向CD38蛋白上的独特抗原表位，有效防止NK细胞自相残杀的同时表现出了更强的细胞毒性，显著增强了NK92细胞对多发性骨髓瘤（MM）细胞系的治疗功能。3. 2023年7月12日，哈佛医学院Kwang-Soo Kim教授的研究团队在Nature上发表最新研究成果，论文题为“Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson's disease”，研究团队将iPSC与Treg结合，成功改善了帕金森病大鼠模型的治疗效果。共移植患者来源iPSC衍生的mDAP（中脑多巴胺祖细胞）和Treg细胞共移植显著增加了存活的mDAP数量，该团队将进一步研究Treg细胞如何提高多巴胺能神经元的存活并且优化它们的功能。4. 2023年7月5日，麻省理工学院 Darrell Irvine 教授、马乐园博士等在Cell发表了一篇题为“Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity”的研究论文，研究团队发现了一种提高CAR-T对实体瘤疗效的策略：疫苗增强。在接受“疫苗+CAR-T”组合治疗的胶质母细胞瘤小鼠模型中，研究人员发现其CAR-T细胞发生了代谢变化——增加了γ干扰素（IFN-γ），疫苗增强驱动了抗原扩散（AS）过程，免疫系统与工程化CAR-T细胞合作，极大地增强了对实体瘤的杀伤作用，疫苗增强提供了一种临床可转化的实体瘤治疗策略。5. 2023年6月19日，Neuro Oncol上发表了一篇题为“Chimeric antigen receptor (CAR) T cell-based targeting of CD317 as a novel immunotherapeutic strategy against glioblastoma”的研究性论文，研究团队通过慢病毒转导制造出靶向CD317的CAR-T细胞，在体外细胞裂解试验中评估了CD317-CAR-T细胞对各种胶质瘤细胞的抗胶质瘤活性、证实了靶点特异性，并且在小鼠模型中进一步确认了药物的疗效，提供了一种可行的胶质母细胞瘤治疗手段。6. 2023年5月31日，Cancer Immunol Res上发表了一篇题为“Preclinical Evidence of an Allogeneic Dual CD20xCD22 CAR to Target a Broad Spectrum of Patients with B-cell Malignancies”的论文，研究团队开发了一种CD20xCD22双靶异体CAR-T细胞，在体外和体内的研究中，这种细胞均体现出强烈、持续和剂量依赖性的活性，同时有效地针对具有不同程度的CD22和CD20的原发性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)样本，为双靶点异体“现货型”CAR-T疗法提供了临床前概念验证数据，有望为现在的CD19 CAR-T疗法提供一种潜在的低成本替代方案。7. 2023年5月29日，法国巴黎西岱大学的两个研究团队在Nature Cancer上发表了一篇题为"Tumor-intrinsic sensitivity to the pro-apoptotic effects of IFN-γ is a major determinant of CD4+ CAR T-cell antitumor activity"的文章，研究了CD4+ T 细胞在 CAR-T 细胞治疗中的功能。研究团队发现，CAR-CD4+ T 细胞 (CAR4-T 细胞) 主要通过产生 IFNγ 发挥抗肿瘤作用，IFNγ 可以扩散到整个肿瘤，诱导对 IFNγ 敏感的远处的肿瘤细胞的凋亡。8. 2023年4月17日，罗切斯特大学医学中心与免疫学中心两个团队联合在Nature immunology上发文，题为“ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors”，研究人员指出，自体T细胞在体外制造过程中经历分子和细胞重编程，促进了T细胞在体内的活化和扩增，但不会驱动T细胞向靶细胞迁移，并且可能增加毒性。研究人员利用CRISPR-Cas9混合文库进行了体内靶向功能缺失筛选，确认ST3GAL1是CART细胞癌症特异性迁移的负调控因子，靶向ST3GAL1-βII-spectrin轴可改善T细胞归巢，在提高疗效的同时降低与非特异性细胞毒性相关的风险。9. 2023年4月3日，Cancer Discov上发表了一篇题为“Type I Interferon Signaling via the EGR2 Transcriptional Regulator Potentiates CAR T cell-intrinsic Dysfunction”的论文，研究团队发现，CAR-T细胞通过慢性刺激自主传播表观遗传编程的I型干扰素信号，阻碍了抗肿瘤功能。通过敲除EGR2转录调节因子可以阻断这种抑制程序，并且独立扩增了早期记忆CAR-T细胞，提高对于肿瘤的治疗效果。10. 2023年3月30日，康奈尔医学院团队在Cell上发表了一篇题为“T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants”的论文，研究团队发现，黑色素瘤特异性CD4 + T细胞治疗联合OX40共刺激或CTLA-4阻断可以根除含有抗原逃逸变异体的黑色素瘤，在小鼠肿瘤和接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者活检组织中观察到广泛的中性粒细胞激活。文章指出，T细胞在攻击肿瘤时，激活了中性粒细胞，反过来又杀死了T细胞无法清除的肿瘤细胞，揭示了介导初始抗肿瘤免疫反应的T细胞和介导肿瘤抗原丢失变异体破坏的中性粒细胞之间的相互作用。11. 2023年2月8日，纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞工程和免疫学项目中心的研究人员在Nature上发表了一篇题为“TET2 guards against unchecked BATF3-induced CAR T cell expansion”的论文，确定了TET2 是对抗 BATF3诱导的 CAR-T 细胞增殖和基因组不稳定性的关键基因。研究表明，靶向并敲除TET2基因可以可以提高CAR-T细胞的疗效、促进T细胞的持久积累，但同时也可能导致T细胞“超级增殖状态”的风险，这种状态容易积累次级突变，并且影响T细胞的效应功能。这些结果需要在进一步的研究中加以证实，以确定在治疗中使用TET2编辑CAR-T细胞的安全性。从早期研究开始研发新产品、改进现有药物的重要性不言而喻，优化现有生产工艺同样是现阶段企业降本增效、提高核心竞争力的有效手段。2023年11月22-23日，由华东理工大学和佰傲谷BioValley联合主办的生物工艺的行业标杆会议——第五届生物工艺产业年度峰会将在上海举办。峰会以“简化、优化、强化”为主旨，聚焦全球最新工艺技术，囊括抗体、细胞与基因治疗、核酸药物等多个领域，在相关法律法规的指导下，共研工艺放大与商业化的最优解。指导单位 | 中国微生物学会、上海市生物医药产业促进中心主办单位 | 华东理工大学、佰傲谷BioValley协办单位 | 中国食药促进会疫苗及生物制品质量评价与标准专业委员会支持单位 | “科创中国”生物医药产业科技服务团、美国华人生物医药科技协会(CBA)大会时间 | 2023年11月22-23日大会地点 | 中国·上海大会规模 | 1500人21位大咖嘉宾加盟更多确认嘉宾持续公布中，敬请期待...Bio-ONE 大会信息日程安排精选热门议题*议题持续更新中...Bio-ONE 参会报名参会报名生物工艺人的年度盛会药企技术人员免费参会（需要审核），本次报名为预登记报名，报名审核通过后组委会将通过短信和邮件通知您。扫描下方二维码报名联系我们招商火热进行中Bio-ONE2023年会招商已经启动，生物工艺人的年度盛会不容错过。媒体合作/赞助咨询/学术报告/参会报名请联系Bio-ONE组委会 Abby 18217659261（微信同号）【备注：Bio-ONE2023，进入大会群聊】 生物工艺人的年度盛会不容错过！