剑指细胞内上万靶点，新锐揭秘可溶性TCR技术 | 独家专访

2023-11-11

细胞疗法

▎药明康德内容团队编辑刚刚结束的“BOLD：创新引领，勇赴未来”系列第4期活动——科学转化专场邀请到了生物医药生态圈30位重磅嘉宾分享其对产业发展的看法，这包括大型药企研发掌门、富有成果转化经验的顶尖科学家、与学术界有着密切渊源且新近收获大额融资的全球新锐。药明康德内容团队将与读者分享与其中几位嘉宾的洞见，以更进一步带领读者深入了解这些耕耘在产业前沿创新者对临床药物开发、产业与学术生态圈合作的细致洞见。如欲聆听BOLD系列完整访谈，请扫码文中二维码报名。药明康德内容部：是否能请您为我们的读者介绍一下自己和您的公司？Lars Nieba博士：大家好我是Engimmune Therapeutics公司的首席执行官。Engimmune是一家生物技术公司，总部设在瑞士巴塞尔。我们的前身是最著名的学术研究机构之一——苏黎世联邦理工学院。我们的首席科学官Rodrigo Vazquez-Lombardi博士曾在Sai Reddy教授的实验室从事博士后研究，探索T细胞受体（TCR）工程的可能性。Engimmune正在开发基于T细胞受体的下一代疗法，以满足肿瘤和免疫介导疾病患者的未竟需求。我们的工作是将高通量数据生成与人工智能（AI）结合起来，加快可溶性药物的开发。所有这些都是基于Sai Reddy教授在其实验室开展的研究。因此，学术合作对我们来说非常重要。药明康德内容部：在您看来，与大学和研究机构的合作关系在塑造贵公司的技术方法方面发挥了什么作用？Lars Nieba博士：除了与Sai Reddy教授的实验室密切合作，我们也在与瑞士的其他机构开展合作。总的来说，一流大学的基础研究对我们来说非常重要，我们今天所做的新技术也是基于研究机构所做的大量工作。总体而言，我们非常依赖这些机构。我们现在的主要重点是开展转化研究。药明康德内容部：贵公司如何定义有意义的疗法？你们关注哪些指标或结果？Lars Nieba博士：我们正在研究基于TCR的下一代疗法。说起什么是TCR，也许我们首先需要知道，大约30、40年前单克隆抗体的发明是多么伟大。想想它们迄今为止都能做什么？我们现在有了肿瘤药物。我们有治疗多发性硬化和其他免疫介导疾病的药物。所有这些疗法都是突破性的，具有真正的意义和变革性。现在，考虑到人类蛋白质组的规模，抗体只触及整个蛋白质组的11%左右。那我们能做些什么来解决其他90%的问题呢？TCR可以解决剩下的90%——可溶性TCR有可能靶向细胞内的靶点，增加成千上万个新靶点。这就是我们正在研究的焦点，也是我现在要说的意义重大的项目。你或许会有疑问，为什么你们要研究可溶性TCR疗法而不是细胞疗法？细胞疗法一直很棒。CAR-T细胞疗法已经非常有意义。但它的制造成本和运输仍然是一个巨大的挑战，这就是我们认为TCR，尤其是双特异性TCR可以带来变革的地方。▲本论坛面向全球观众免费开放，长按识别上方二维码，即可申请观看药明康德内容部：能请您谈谈贵公司目前取得了哪些进展吗？还有什么障碍或转化壁垒需要克服？下一个里程碑是什么？Lars Nieba博士：我们确实有一个在肿瘤学领域的先导化合物项目遇到了很多障碍，该先导化合物靶向MAGE-A3和CD3。迄今为止，T细胞受体的可溶性表达并不容易。从稳定性、交叉反应以及复杂的蛋白质工程学角度来看，都有很多障碍。我们与Sai Reddy教授合作，同时也在实验室里开展工作，克服了这些障碍。我们现在能够在哺乳动物细胞中表达具有亚纳摩尔亲和力的可溶性TCR，并使其具有双特异性。我们面临的下一个障碍是，TCR确实会产生交叉反应，如果需要让微摩尔级的结合剂与多肽结合，就需要非常非常小心，以免产生交叉反应。以MAGE-A3作为例子，它与Titin有已知的交叉反应。由于Titin在心肌细胞中过度表达，我们不希望在临床上发生任何与心脏有关的致命事件。如果我们能证明我们的化合物与Titin没有交叉反应，我们就能验证我们的整个技术平台，而我们现在的第一个化合物至少在体外显示与Titin没有交叉反应。▲TCR疗法需要平衡高靶点亲和力与避免产生交叉反应（图片来源：Engimmune Therapeutics官网）目前，我们正在进行临床前候选药物的筛选，我们的下一个里程碑是推进整个临床前项目，目标是在2025年底进入临床。药明康德内容部：未来五年，您希望在您的领域看到什么？Lars Nieba博士：如果你回想一下40年前，市场上只有一种抗体。现在，我们的抗体市场规模已达数十亿美元。因此，这也是我对TCR市场的展望。所有在这一领域工作的公司，如果能取得成功，那就太好了。所以，我希望我们能做到这一点。对Engimmune来说，我们希望我们的技术能够成为领先的技术。我们的愿景是，我们不会只做CD3这样的T细胞激动剂。我们正在进行的下一个项目将更多地针对肝癌，我们希望展示我们的多功能性，我们可以使用靶向NK细胞的有效载荷，这样我们就可以展示改变有效载荷的可能性，以及我们设计形式的其他可能性。药明康德内容部：您认为将科学研究转化为治疗方法的最大挑战是什么？您认为可能的解决方案是什么？Lars Nieba博士：让我先把重点放在我们正在开展的工作上，我认为最主要的挑战是我们一直对什么是正确的动物模型缺乏思考，这些动物模型能够真正预测某些东西在人体内的表现。因此，我认为我们仍然需要在器官芯片和其他可能性方面多下功夫。我们在器官芯片等方面做了很多工作，我确实看到了这项技术的巨大潜力。药明康德内容部：您所在领域的研发效率和生产力如何？我们能做得更好吗？Lars Nieba博士：我认为我们必须提高研发生产力。我们必须更明智地考虑我们的转化医学，因为只有我们从早期就知道我们有好的标记物或好的生产力，它才会对人类有用。这是我们需要努力的方向。合作是我提到的另一个方面。在肿瘤学的某些靶点上，有10、15、20家公司在研究，做了大量的临床试验，但都没有成功。因此，我们需要考虑更早地共享数据，以避免我们反复验证一些无效的东西。总的来说，我认为我们都应该对此多一些思考，并向前迈进。另一个问题是，特别是我所在的领域，由于我们是一家小型生物技术公司，我们目标是能够靶向更多的利基适应症。我们还需要与卫生部门合作，至少也要确定一些方法，让我们能更快地为患者打开市场。因此，我认为美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）和其他机构也应与我们一起，共同思考如何加快审批速度，最终提高研发效率和生产力。图片来源：123RF药明康德内容部：在细胞和基因疗法等新兴治疗模式的背景下，您如何看待小分子药物的未来？我们如何才能充分释放小分子药物的潜力？Lars Nieba博士：细胞和基因疗法等新兴疗法开辟了一个全新的空间。我之前提到的CAR-T细胞疗法使有些患者现在已经存活了10多年而没有复发，这绝对是件好事。另一方面，我们也看到，CRISPR Cas是一项伟大的技术，我们也在将之用于基因治疗。例如首个可以避免婴儿失明的药物诞生，这绝对太棒了。不过，细胞和基因疗法的价格可能是一个社会所能承受的极限。因此，我们还需要仔细考虑有哪些替代品，比如生物制品？比如小分子药物？细胞和基因疗法肯定有其存在的空间，而且必须有其存在的空间。但目前，小分子药物仍然非常成功。我们不应忘记这一点。世界上仍有一半的药物是小分子药物。我们可能更需要思考的是，我们需要了解如何更好地利用数据，更快地做出决策。我们有大量的小分子化合物库，我们可能还没有充分发挥它们的潜力。我们现在有了AI，就有可能通过蛋白质的晶体结构来思考它的适用范围。我想说的是，小分子化合物仍然有巨大的潜力。此外，我们在小分子制剂开发方面已经取得了优势，即使是那些不容易溶解、不容易进入感兴趣器官的分子。我们正在考虑使用一个小球直接附着在感兴趣的细胞上，并在其中加入小分子，然后作用于应该作用的空间。这些可能更像是未来的愿景，但这就是我们挖掘小分子潜力的方式。此外，我们还可以将几种方式结合起来使用，这样它们就能共同发挥作用。我看到了其中的巨大潜力。药明康德内容部：感谢您的分享！大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新