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及
癌症
新靶点:髓系细胞表面受体Trem2
2023-02-07
·
药研网
临床结果
近几年,髓样细胞在多种病理过程中的作用逐渐被关注,髓样细胞上表达的
触发受体-2(TREM2)
被认为是一个主要的病理诱导免疫信号中枢,目前对
TREM2
的关注主要集中于阿尔兹海默病和
癌症
领域。01靶点介绍
TREM2
是免疫球蛋白超家族的跨膜受体。
TREM2
的配体包含大量阴离子分子,它们是游离的,可以与细胞膜结合,其中包含细菌产物、DNA、脂蛋白和磷脂。
TREM2
包括信号肽、包含免疫球蛋白结构域和短柄序列的胞外结构域、跨膜螺旋和胞质尾部。
Trem2
结构而对小鼠巨噬细胞的研究表明,
TREM2
通过跨膜结构域中带相反电荷的残基与衔接蛋白DNAX激活蛋白12(DAP12)和
DAP10
结合。在
TREM2
与配体相互作用后,这些共同受体被磷酸化,并招募激活细胞内信号转导机制。
DAP12
介导脾脏酪氨酸激酶Syk的激活,而
DAP10
通过招募
PI3K
促进信号传播。
TREM2
可以结合
DAP12
或
DAP10
,并可能形成
TREM2
-
DAP12
-
DAP10
异二聚体。下游信号转导严重依赖于一些活动,例如,在小鼠巨噬细胞中,
DAP12
是
Ca2
+动员所必需的,而
DAP10
对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT1)和
细胞外信号调节激酶(ERK)
的激活至关重要。靶向
TREM2
信号转导过程(A)当
TREM2
与其一个配体相互作用时,信号通过衔接蛋白
DAP10
和
DAP12
传播,分别激活
PI3K
或
Syk
。
ADAM10/17
通过切割茎部区域的
TREM2
形成sTREM2并停止
TREM2
信号级联。(B) 靶向
TREM2
和信号级联不同阶段的可能治疗途径。02
Trem2
生理学作用在生理学上,
TREM2
的活性仅限于特定的组织部位:如在大脑、骨骼和毛囊干细胞部位;在这些部位中,
TREM2
在组织维持中的作用得到了实验证实。此外,
TREM2
在各种病理学中成为重要的组织损伤信号中枢:比如在
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和其他可能的神经退行性病变、
代谢综合征
相关
肥胖
、
脂肪肝
和
动脉粥样硬化
以及
肿瘤
中。在这些不同的疾病中,
TREM2
信号的激活会导致病理特异性结果(A)。根据人类细胞图景分析
TREM2
在人类细胞和组织中的表达水平显示,健康人、肾上腺和胎盘中可能存在
TREM2
激活并发挥功能的其它部位,而这其中
TREM2
的表达也仅限于巨噬细胞或单核细胞(B)。
TREM2
在特定组织中的生理学和病理学作用吉满生物根据市场需求和研究现状,推出构建
TREM2
过表达稳定细胞系/抗体的服务(详细数据见文末),可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求,助力抗体药物临床申报。03
Trem2
在
癌症
中的新角色此前已发现
Trem2
在
阿尔茨海默病
、
肥胖
、
脂肪肝
和
动脉粥样硬化
等疾病中的潜在角色。如今,越来越多的证据表明
TREM2
在
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)和髓源性抑制细胞(MDSCs)中发挥作用。已有多项研究表明,在
癌症
患者中
TREM2
表达显著上调,包括
肺癌
、
胃癌
、
胶质瘤
、
肝细胞癌
和
食管癌
等。与治疗
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等疾病的策略(通过激动剂化合物增强
TREM2
信号,以促进巨噬细胞和小胶质细胞的治疗活动)不同,治疗
癌症
像是一种相反的挑战。
TREM2
的抗炎和免疫抑制作用是有害的,这会促进
肿瘤
生长和免疫逃避。
癌症
的治疗方法是阻断
TREM2
信号或从
肿瘤
微环境中清除
TREM2
+髓样细胞,从而重新激活T细胞介导的抗
肿瘤
免疫反应。抗
TREM2
抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或作为
TREM2
拮抗剂的单克隆抗体是逆转髓系免疫抑制环境的两种主要策略,也是
癌症
免疫治疗的潜力方向。对信号通路、其下游效应基因和
TREM2
表达调节器的进一步了解有望带来调控
TREM2
活性的新靶点和替代治疗策略。2020年8月11日,华盛顿大学医学院Marco Colonna团队在Cell发表的研究表明
Trem2
–/–小鼠比野生型小鼠对各种
癌症
的生长更有抵抗力,并且对抗
PD-1
免疫疗法的反应更强。此外,与抗
PD-1
结合使用抗
TREM2
mAb可以抑制
肿瘤
生长并促进
肿瘤
消退。04在研药物目前针对
Trem2
的药物开发不多,主要集中于
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领域。
艾伯维
/
Alector
的
AL002
目前进展较快,是
Trem2
激动剂。预计2024年会获得2期顶线数据Denali/
武田
的
DNL919
也是
Trem2
激动剂,曾于去年1月被FDA拒绝进入临床,在补充提交资料后,于7月顺利开展。2023年1月,
Denali
/
武田
在“Nature Neuroscience”上介绍了一种高亲和力的新型抗体ATV:
TREM2
,是基于
Denali
专有的Transport Vehicle(TV)平台开发。研究表明ATV:
TREM2
可以改善大脑暴露、生物分布和活性,且显着优于标准IgG
TREM2
抗体。也进一步证明了激活TREM2受体在
阿尔茨海默症
中的潜在作用。此外,如
Pionyr
公司,已经开始探究
Trem2
在
实体瘤
中的作用,
PY-314
是一种人源化单抗,能特异性地结合
TREM2
,旨在通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)来消耗
TREM2
表达的
肿瘤
相关巨噬细胞(TAMs)。
PY314
在临床前模型中显示了单药和组合药的疗效,单独或与CPI联合使用进行治疗,可使多个小鼠共生
肿瘤
模型的
肿瘤
完全消退。在
肿瘤
治愈的小鼠中,通过重新植入相同的
肿瘤
细胞系,发现在无治疗期一个月后没有
肿瘤
生长,从而证实了长期的免疫力。在过去的20年里,被称为“天坑”的
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领域有百余款新药均研发失败,临床失败率高达97.3%,
Biogen
已上市的两款Aβ药物也备受争议,而
Trem2
无论在
AD
领域还是
癌症
的治疗上都体现了一定的潜力。用心做好细胞,为更好的靶向药吉满生物科技(上海)有限公司,是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司,基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台,目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品,覆盖
ROR1
/
DLL3
/
SLC39A6
/
TROP2
/
BCMA
/BDCA/
TREM2
……200余新药热门靶点,其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法,更有国内独家/首家
CCR8
, BDCA,
TREM2
和GAPR等luciferase的assay平台。
TREM2
细胞系/抗体产品列表部分结果:GM-C25370:H_TREM2 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_TREM2 hIgG4 Antibody流式验证结果GM-C24478:H_TREM2 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_TREM2 hIgG4 Antibody流式验证结果GM-C13261:H_TREM2 Reporter Jurkat Cell Line 使用Anti-H_TREM2 Rat_IgG2b Antibody包被激活GM-C13261:H_TREM2 Reporter Jurkat Cell Line 使用Anti-H_TREM2 Rat_IgG2b Antibody包被激活后,使用非包被抗体竞争性抑制吉满生物助力药物研发,紧随前沿靶点资讯,储备几百株现货细胞,覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL,同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系,旨在助力、加速大分子早期研发,做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇1.DOI:10.3389/fimmu.2021.7167102. DOI:10.1016/j.cell.2020.07.013;3. DOI:10.1016/j.cell.2020.06.032;4. doi: 10.1126/scitranslmed.aba6006.;5. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.pharmthera.2017.02.0436. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2020.05.003;弗图医学译文:https://mp.weixin.qq.com/s/h8PVjmbGVUpgmJ0LKkAO8w;
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机构
Pionyr Immunotherapeutics, Inc.
Alector, Inc.
Denali Therapeutics, Inc.
[+3]
适应症
阿尔茨海默症
代谢综合征
实体瘤
[+10]
靶点
TREM2
HCST
TYROBP
[+12]
药物
AL-002
DNL-919
Small Molecule TREM2 Agonist (Vigil Neuroscience)
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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